Автореферат по туберкулезу у детей

КЛЕВНО НАДЕЖДА ИВАНОВНА Фтизиатрия. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 На правах рукописи КЛЕВНО НАДЕЖДА ИВАНОВНА ТУБЕРКУЛЕЗ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (распространенность, особенности клинических проявлений, диагностика, лечение, профилактика) Фтизиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2015

2 Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВА Минздрава России Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна Официальные оппоненты: Чугаев Юрий Петрович — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. Демихова Ольга Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, заведующая клинико-диагностическим отделом ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» ФАНО России. Морозова Татьяна Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Минздрава России. Ведущее учреждение: ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России. Защита состоится 2015 г. в часов на заседании диссертационного совета Д при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: , г. Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России по адресу: , г. Москва, Нахимовский пр., д.49 и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: Автореферат разослан 2015г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Абдураимов Адхамжон Бахтиерович 2

3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы В настоящее время Всемирная организация здравоохранения и Организация Объединенных Наций объявили туберкулез и ВИЧ-инфекцию взаимосвязанными глобальными проблемами разрушительного действия, требующими незамедлительного вмешательства [WHO Report, 2013 (Geneva), 2013; ЮНЭЙДС Report, 2013 (ЮНЭЙДС/JC2417R)]. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией среди вторичных заболеваний занимает первое место и составляет 30 50% случаев, а смертность от него достигает 43% 89% [О.Б. Нечаева и соавт, 2005, 2014; О.П. Фролова и соавт., 2009, 2012; В.В. Покровский, 2013]. Все чаще в эпидемический процесс, как по ВИЧ-инфекции, так и по туберкулезу, вовлекаются женщины, преимущественно молодого (репродуктивного) возраста [М.В. Шилова, 2008; О.Б. Нечаева, Н.В. Эйсмонт, 2012], что приводит к увеличению числа детей, рожденных больными ВИЧинфекцией женщинами. В настоящее время в мире зарегистрировано более 30 млн лиц с ВИЧ-инфекцией, из которых более 40% женщины, и их доля постоянно увеличивается. В Российской Федерации показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией детей 0-14 лет на 100 тыс. детей соответствующего возраста увеличился на 28% с 2,6 в 2005 г. до 3,5 на 100 тыс. в 2012 г. [О.Б. Нечаева, 2012], более 90% которых заболели вследствие перинатальной трансмиссии ВИЧ от матери — ребенку [В.Н. Садовникова, 2010]. Риск заболевания туберкулезом детей с ВИЧ-инфекцией значительно увеличивается и может быть в раз выше, чем детей без ВИЧ-инфекции [D.E. Snider et al., 1988]. В России ежегодно выявляют более 3000 детей, больных туберкулезом [Аналитический обзор основных показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации и в мире, 2013; В.А. Аксенова и соавт., 2014]. Доля детей, 3

4 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, составляет 1,3% 1,5% случаев от всех заболевших туберкулезом детей этого возраста (среди детей лет 0,2%). Однако заболеваемость туберкулезом больных ВИЧ-инфекцией детей в 40 раз больше, чем заболеваемость детей в среднем по России [О.Б. Нечаева, 2012]. Ожидаемый прогноз по распространению туберкулеза среди больных ВИЧинфекцией в России неблагоприятный [О.П. Фролова и соавт., 2001, О.Б. Нечаева, 2014], что определяет изучение проблемы сочетанной инфекции — ВИЧ/ туберкулез весьма актуальной, в том числе и у детей. У больных ВИЧ-инфекцией детей особенности течения туберкулеза до настоящего времени не изучены. В зарубежной литературе имеются немногочисленные публикации по сочетанной патологии у детей, проживающих, преимущественно, в Южно-Африканском регионе (на примере пациентов). В отечественной литературе представлены единичные исследования, главным образом, по вопросу вакцинации БЦЖ детей, рожденными ВИЧ — инфицированными женщинами [О.П. Фролова и соавт., 2007; Ф.А. Батыров и соавт., 2009; Е.Б. Васильева, Н.Д. Шибакова, 2010; Н.В. Эйсмонт и соавт., 2014]. Изучение влияния ВИЧ-инфекции на течение туберкулеза, позволит оптимизировать диагностику, лечение и профилактику туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, что является приоритетным направлением фтизиопедиатрии. Цель исследования Научно обосновать и разработать комплекс мер по повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям, больным ВИЧ-инфекцией, путем изучения особенностей клинических и эпидемиологических проявлений туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией. Задачи исследования 1. Провести анализ распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, среди детей 0-14 лет в Российской Федерации на основании данных форм государственного статистического наблюдения. 4

5 2. Выявить особенности течения туберкулеза у детей, больных ВИЧинфекцией. 3. Дать характеристику течения туберкулезного процесса в зависимости от клинической стадии ВИЧ-инфекции и содержания CD4 — лимфоцитов в периферической крови детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией. 4. Изучить клинические проявления ВИЧ-инфекции у детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. 5. Проанализировать методы выявления и диагностики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, оценить эффективность применения кожных иммунологических проб на разных стадиях ВИЧ-инфекции. 6. Оценить эффективность и безопасность профилактических противотуберкулезных мероприятий у детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией. 7. Изучить схемы противотуберкулезного лечения детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, определить наиболее эффективные и безопасные режимы химиотерапии в сочетании с антиретровирусными препаратами. 8. Разработать тактику диагностики и методику химиопрофилактики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, с учетом клинических и иммунологических стадий заболевания. Научная новизна Впервые комплексно изучена проблема туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, у детей в возрасте 0-14 лет. Проведен анализ распространенности туберкулеза у детей с ВИЧинфекцией в России в целом и по отдельным регионам. Выявлены особенности проявлений туберкулеза у детей, больных ВИЧинфекцией, установлена зависимость тяжести туберкулезного процесса от стадии ВИЧ-инфекции и степени иммунодефицита. 5

6 Предложен дифференцированный подход к выявлению и диагностике туберкулеза у детей с ВИЧ — инфекцией с учетом стадии ВИЧ-инфекции и степени снижении количества CD4 — лимфоцитов в периферической крови. Подтверждена клиническая и иммунологическая эффективность противотуберкулезной вакцинации детей, рожденных от женщин, больных ВИЧинфекцией, неинфицированных ВИЧ. Определены показания для назначения превентивной противотуберкулезной терапии больным ВИЧ-инфекцией детям. Оценена положительная роль антиретровирусной терапии (АРВТ) в предупреждении диссеминированных форм туберкулеза у детей с ВИЧинфекцией. Обосновано применение не менее чем у трети детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, индивидуальных схем химиотерапии в комбинации с антиретровирусными препаратами. Доказано прогностическое значение снижения CD4 — лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20% (доля от числа лимфоцитов) в развитии диссеминированных туберкулезных процессов. Практическая значимость работы На основе изучения клинических проявлений туберкулеза при сочетании с ВИЧ-инфекцией: определены критерии риска развития диссеминированных форм туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией; разработан алгоритм диагностики туберкулеза у детей на поздних стадиях ВИЧ-инфекции; определены показания и предложены режимы превентивного лечения латентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией; доказана необходимость ранней вакцинации против туберкулеза детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей, неинфицированных ВИЧ; 6

7 установлена низкая эффективность вакцинации против туберкулеза детей, инфицированных ВИЧ; разработаны критерии назначения индивидуального режима химиотерапии; показана значимость своевременно начатой АРТ в предупреждении диссеминированных форм туберкулеза и эффективности ее в комбинированном лечении детей, больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Усовершенствование диагностических и профилактических противотуберкулезных мероприятий у детей, больных ВИЧ-инфекцией, будет способствовать более раннему выявлению туберкулеза и предупреждению развития диссеминированных его форм, повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям с ВИЧ-инфекцией в целом. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Среди детей 0-14 лет, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, преобладают дети возрастной группы 0-7 лет. Распространенность туберкулеза у детей 0-14 лет на поздних стадиями ВИЧ-инфекции (4Б, 4В, 5) в 6-8 раз выше, чем среди всех детей, больных ВИЧ-инфекцией. 2. Клинические и рентгенологические проявления туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией зависят от стадии ВИЧ — инфекции и количества CD4 — лимфоцитов в периферической крови. ВИЧ-инфекция не оказывает существенного влияния на течение туберкулезного процесса при количестве CD4 — лимфоцитов более 500 клеток/мкл или более 25%. 3. Клинические проявления и вторичные заболевания ВИЧ-инфекции ограничивают применение стандартных режимов химиотерапии детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. 4. Отрицательные реакции на туберкулин и аллерген туберкулезный рекомбинантный более чем у трети больных (35,2%) не позволяет в большинстве случаев выявлять туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией детей, при 7

8 профилактических обследованиях. При количестве CD4 — лимфоцитов менее 350 клеток/мкл или менее 20% пробы становятся неинформативными. 5. Вакцинация БЦЖ детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами, но неинфицированных ВИЧ, безопасна и эффективна. Вакцинация БЦЖ детей, инфицированных ВИЧ, относительно безопасна и малоэффективна. АРВТ снижает иммунологический ответ на вакцинацию БЦЖ. 6. Комплексное лечение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, в трети случаев требует индивидуализации режимов химиотерапии. АРВТ является эффективным компонентом комплексного лечения. Превентивная терапия туберкулезной инфекции является эффективным методом профилактики туберкулеза, при назначении которой целесообразно учитывать все факторы риска развития туберкулеза, в том числе степень иммуносупрессии. Реализация результатов работы В рамках реализации Государственного контракта от N К-32- НИР/ подготовлен проект приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации о внесении изменений и дополнений в приказ Минздравсоцразвития РФ от N 51н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям». Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии и торакальной хирургии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова На базе детского отделения университетской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова организована госпитализация детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в возрасте 3-14 лет с целью диагностики и лечения заболевания. Материалы диссертации использованы при разработке Федеральных клинических рекомендаций: 1) по диагностике и лечению туберкулеза у больных 8

9 ВИЧ-инфекцией, 2014г; 2) по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции у детей 2015г. Получен патент на изобретение : «Способ лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у детей, больных туберкулезом легких», 2013г. Публикации По материалам диссертации опубликовано 64 научные работы, из них 19 статей в изданиях, включенных ВАК при Минобрнауки России в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, одно учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, одна глава в монографии, пять клинических рекомендаций. Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 научнопрактических мероприятиях различного уровня, основные из них: VIII Российский съезд фтизиатров (Москва, 2007); научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез у детей и подростков» (Москва, 2009); научно-практическая конференция «Актуальные проблемы туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2010); XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2010); IX Российский съезд фтизиатров (Москва, 2011); II Балканский междисциплинарный медицинский форум (Болгария, 2011); научно-практическая конференция «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом (Санкт-Петербург, 2011); научнопрактическая конференция «Междисциплинарные аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкулезом» (Москва, 2012); I Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2012); IV научнопрактическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2012); Генеральная Ассамблея Медицинской Ассоциации Балканских и Причерноморских стран 9

10 «Мультидисциплинарный подход к лечению заболеваний» (Болгария, 2012); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2013); XX Конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2013.); XXIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Казань, 2013); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2013); научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2014); научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез и ВИЧ-инфекция — угроза двойной эпидемии» (Москва, 2014); 45th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (The Union), (Barselona, Ispania, 2014). Апробация диссертации состоялась 12 ноября 2014г на заседании Научного совета НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Личный вклад автора Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи исследования; Основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, анализ статистических данных за гг., сбор, обработка, анализ и обобщение клинического материала) выполнены лично соискателем. По инициативе автора организована госпитализация больных ВИЧ-инфекцией детей в детско-подростковое отделение НИИ фтизиопульмонологии, автором лично были консультированы дети с ВИЧ-инфекцией, направленные на госпитализацию, с определением тактики диагностики и лечения. Соискателем лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют шифрам и формулам специальности: фтизиатрия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2, 4 области исследования паспорта специальности «Фтизиатрия». 10

11 Объем и структура диссертации Диссертация содержит введение, обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, результаты собственных исследований (6 глав), их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 349 страницах, содержит 88 таблиц, 50 рисунков, два клинических примера. Список литературы включает 160 источников отечественных и зарубежных авторов. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект, материалы и методы исследования Объектом исследования являлась медицинская документация детей, больных туберкулезом, в том числе рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщинами; а также детей, вакцинированных против туберкулеза, рожденных от женщин, больных ВИЧ-инфекцией, и негативных по ВИЧ-инфекции. Для изучения распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией, среди детей 0-14 лет в России, проведен анализ форм государственного статистического наблюдения (ГСН) 33 «Сведения о больных туберкулезом», 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» за четыре года ( гг.). Больных туберкулезом было 358 человек, которых для решения поставленных задач условно разделили на 3 группы: 1-я группа больные туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией пациентов; 2-я группа больные туберкулезом с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (рождены от больных ВИЧ-инфекцией женщин, но не инфицированы ВИЧ) 97 человек; 3- я группа — больные туберкулезом из общей популяции (находились на лечении в детском отделении НИИ фтизиопульмонологии) — 95 человек. Доля детей в возрасте 0-2 года составила 32,7%, в возрасте 3-6 лет 43,8% и в возрасте 7-14 лет 23,5%. Мальчиков было 49,2%, девочек 50,8% Соотношение заболевших туберкулезом детей по полу в группах исследования, 11

12 существенно не различалось: мальчики составляли 51,8%, 48,5%, 45,3%, соответственно в 1, 2 и 3 группах. Прослеживались возрастные отличия. В 1 группе преобладали дети в возрасте 3-6 лет (48,2%), во 2 группе — в возрасте 0-2 года (55,8%), в 3 группе в возрасте 7-14 лет (55,7%). Разница в возрасте обусловлена рядом причин. По результатам анализа литературных и собственных данных, самая высокая распространенность ВИЧ-инфекции наблюдается у детей в возрасте от 0 до 7 лет, поэтому, заболевших туберкулезом детей больше всего в этом возрасте: их доля составила 82,6% среди всех больных туберкулезом. Во 2 группе доля больных туберкулезом в возрасте от 0 до 7 лет составила 98%, (медиана — 4,5 года). Данную группу представляли дети, которые состояли на учете по поводу перинатального контакта по ВИЧ-инфекции, в возрасте 2-х лет их обычно снимают с учета как здоровых детей (неинфицированных ВИЧ). Чем старше ребенок, тем реже упоминается в медицинских документах о ВИЧинфекции у матери. В 3 группе больных примерно, в равных долях было детей в возрасте до 7 лет (44,3%) и 7-14 лет (55,7%.). Таким образом, исходя из объективных условий, группы детей больных туберкулезом, не могли быть абсолютно идентичны по возрасту. Тем не менее, среди клинических форм туберкулеза у детей в возрасте до 12 лет во всех исследуемых группах преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ). В возрасте лет в 3 группе больных диагностировали вторичные формы туберкулеза (очаговый и инфильтративный), тогда как в 1 группе в этом возрасте выявляли первичные формы туберкулеза или диссеминированный (генерализованный) туберкулез, что можно считать одной из особенностей течения туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией. Эффективность и безопасность БЦЖ вакцинации изучена у 376 детей; у 131 ребенка был установлен диагноз ВИЧ-инфекции, перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции установлен у 141 человека; 104 ребенка были рождены женщинами с ВИЧ — негативным статусом. 12

13 Статистический анализ полученных результатов Обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Word, Excel 2007 с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Для числовых (количественных) данных использовали статистические критерии: среднее арифметическое значение и его стандартное отклонение (М±m); 95% доверительный интервал (ДИ) для разницы средних. Для качественных данных использовали статистические критерии: доли (%), 95% ДИ; критерии χ 2 (Хи-квадрат) для двух независимых групп, отношение шансов (ОШ), 95% ДИ для отношения шансов. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась при значении уровня значимости p 14 федеральном округе (5,1%). В Приволжском и Сибирском федеральных округах доля таких больных превышает средний показатель по РФ (2%) и составляет 2,5% и 2,2% соответственно. Наименьшая доля ВИЧ-инфицированных детей среди больных туберкулезом зарегистрирована в Северо-Кавка зском (0,3%) и Дальневосточном (0,7%) федеральных округах. Среди детей, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладают дети возрастной группы 0-7 лет (63,3% в 2012 г.). Распространенность туберкулеза у детей 0-14 лет на поздних стадиях ВИЧинфекции в 6-8 раз выше, чем среди всех детей с ВИЧ-инфекцией: 12,1 и 1,6, соответственно (2012 г.). В ходе изучения особенностей проявлений туберкулеза (три группы исследования) установлено: у детей с ВИЧ-инфекцией (166 пациентов) туберкулез протекает более тяжело, чем у детей без ВИЧ-инфекции (95 пациентов), в том числе по сравнению с детьми из перинатального контакта по ВИЧ-инфекции (97 пациентов). Начало заболевания у больных ВИЧ-инфекцией чаще было острым и подострым (62,6%, 34%, 37,7%; χ 2 =19,8; р=0,029). В клинической картине достоверно чаще отмечали выраженный интоксикационный синдром (27,1% против 4,1% и 7,3% во 2 и 3 группах; р 15 Рис. 1. Течение туберкулезного процесса у детей с ВИЧ-инфекцией Специфический процесс чаще был распространенным — в 70,3% случаев против 53,7% и 51,2% во 2 и 3 группах. У каждого пятого больного локализация процесса была двусторонней (20,2%, 2,1% и 8,1%; ОШ=10,79; p 16 В тоже время, ВИЧ-инфекция матери не влияла на тяжесть туберкулезного процесса у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2-ая группа). Течение туберкулеза у них практически не различалось с его течением у детей этого возраста (0-7 лет) из общей популяции (3-я группа), за исключением некоторых различий в структуре клинических форм: у детей 2-й группы достоверно чаще диагностировали первичный туберкулезный комплекс — в 21,7% случаев против 13,7% (p=0,02), вероятно, по причине отсутствия вакцинации БЦЖ (в 82,5%) у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. Анализ структуры клинических форм туберкулеза показал, что у детей с ВИЧ-инфекцией диагностируют все формы первичного туберкулеза, как и у больных, не инфицированных ВИЧ. Однако доля больных с диссеминированным и генерализованным туберкулезом при ВИЧ-инфекции в 4 раза превышала долю этих больных во 2 группе (19,3% и 4,0%; ОШ=3,8; p 17 инфекции у каждого третьего пациента (27,5%) выявляли диссеминированный или генерализованный туберкулез. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулезный процесс чаще, чем на ранних стадиях, выявляли в фазе прогрессирования: в фазе распада в 7,6% против 3,0% случаев (ОШ=2,6; p 18 Таблица 1 Классификация ВИЧ-инфекции у детей: иммунологические стадии ВИЧинфекции в соответствии с числом и долей CD4 — лимфоцитов у детей разного возраста Возраст 1500 > 25% > 1000 > 25% > 500 >

19 соответственно); при CD4 менее 200 клеток/мкл или менее 15% в 50% случаев выявляли диссеминированный или генерализованный туберкулез, в 21% — ПТК и лишь в 15,8% случаев — туберкулез ВГЛУ.. Рис.2.Структура клинических форм туберкулеза в зависимости от числа CD4- лимфоцитов Диссеминированный или генерализованный туберкулез у больных ВИЧинфекцией в 20 раз чаще диагностировали при тяжелом иммунодефиците и в 9,4 раза — при умеренном иммунодефиците, чем при отсутствии иммунодефицита (ОШ=41,8; ОШ=13,1; p 20 ранних стадиях ВИЧ-инфекции (как правило, ограниченный) является следствием нахождения ребенка в очаге инфекции и не отражает факт прогрессирования ВИЧ-инфекции. На тяжесть туберкулезного процесса оказывало влияние и позднее выявление заболевания. Более чем в половине случаев (53,0%) туберкулез у детей с ВИЧ-инфекцией выявляли по жалобам (по обращаемости) в отличие от детей без ВИЧ-инфекции (22,6%, 25,6% — во 2 и 3 группах; р 21 отмечали в половине случаев (57,2%). Частота отрицательных реакций нарастала при CD4 менее 350клеток/мкл или менее 20% (66,6%; ОШ=12,7; р 500 кл>25% CD4 22 указанные иммунологически диагностические тесты являются малоинформативными. Микробиологическая диагностика не играет значимой роли в установлении диагноза туберкулезного процесса у детей, в том числе и ВИЧинфицированных, по причине отсутствия у них в большинстве случаев бактериовыделения (МБТ обнаружены у 15,5% больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией). Таким образом, при диагностике туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать стадию ВИЧ-инфекции и степень снижения лимфоцитов СD4 в периферической крови (рис. 5). При отсутствии иммунодефицита и жалоб следует проводить традиционное обследование при подозрении на туберкулез с учетом иммунологических проб, как у детей без ВИЧ-инфекции. Нет иммунодефицита Иммунодефицит Проба Манту Обзорная рентгенограмма Клинические симптомы Обзорная рентгенограмма + — Есть изменения Нет изменений Есть Нет Есть изменения Нет изменений Диаскинтест + — Наблюдение 1 раз в 6 месяцев КТ Есть изменения Химиотерапия Нет изменений Химиопрофилактика Наблюдение 1 раз в 6 месяцев КТ Есть изменения Нет изменений Химиотерапия Химиопрофилактика Рис. 5. Тактика выявления и диагностики туберкулеза у детей в зависимости от отсутствия или наличия иммунодефицита 22

23 При наличии иммунодефицита и отрицательной чувствительности к туберкулину и аллергену туберкулезному рекомбинантному тактика выявления и диагностики туберкулеза должна основываться на наличии клинических и рентгенологических признаков заболевания с учетом анамнеза (контакт с больным туберкулезом). Применение диагностических иммунологических проб при этом не исключается. Особенно затруднительна диагностика туберкулеза при количестве СD4 — лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (менее 15%), когда туберкулиновые пробы отрицательны у 90% больных, а вторичные заболевания ВИЧ-инфекции имеют сходные с туберкулезом клинические проявления. В этих случаях (при невозможности быстрого исключения туберкулезного процесса) необходимо назначение терапии ex juvantibus c продолжением диагностических мероприятий, включая морфологическую верификацию диагноза (по возможности). При отсутствии достоверных признаков туберкулезного процесса диагноз может быть установлен на основании положительной клинико-рентгенологической динамики на фоне пробной противотуберкулезной терапии. По нашим данным, вторичные заболевания и бактериальные инфекции (помимо туберкулеза) выявлены у 42,2% больных. Одной из причин столь частого развития вторичных инфекций могло быть позднее выявление ВИЧ-инфекции: в половине случаев (49,9%) в возрасте двух и более лет и, как правило, по клиническим проявлениям заболевания. В этой связи АРВТ до выявления туберкулеза получали лишь 24,1% больных. Отсутствие АРВТ приводило к снижению иммунитета. Так, среди заболевших туберкулезом детей, получавших АРВТ, CD4 лимфоциты были снижены в 42,8% случаев; тогда как у детей, не получавших АРВТ — в 67,5% случаев (ОШ=2,77; p 24 (висцеральный кандидоз) — в 3,9% случаев. На долю кандидоза кожи приходилось 21,8% случаев, других микозов — 4%. 7,9% 53,,5% 38,6% вирусные инфекции микозы паразитарные инфекции Рис. 6. Структура вторичных инфекций (заболеваний) Второе место в структуре вторичных заболеваний занимали вирусные инфекции (38,6%). Среди вирусных инфекций преобладали заболевания, вызванные вирусом герпеса (10,8%) и цитомегаловирусомм (ЦМВ — 10,9%). На заболевания, этиологически связанные с вирусом Herpes zoster, приходилось 4% случаев. Клинические проявления ЦМВ — инфекции наблюдались у трех детей и были характерны для более длительного течения ВИЧ-инфекции (более 5 лет). Реже в структуре вторичных инфекций встречалась протозойная инфекция, которая составила 7,9% и была представлена токсоплазмозом и пневмоцистозом. Практически у каждого второго ребенка (в 45,2%) в анамнезе отмечены рецидивирующие бронхиты, гнойные отиты, гаймориты и синуситы, коньюктивиты, реже бактериальные пневмонии. Чаще бактериальные инфекции диагностировали на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, чем на ранних стадиях (68% и 32%; p 25 сочеталась с симптомами дисбиоза (неустойчивость или задержки стула, увеличение его кратности), в некоторых случаях упорной диареи, которые также наблюдали чаще на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (76,0% и 24,0%; ОШ=10,5; p 26 преимущественно на фоне относительно нормального иммунного статуса (в 66,7% случаев), либо на фоне умеренного иммунодефицита. Клиническим проявлением ВИЧ-инфекции практически у всех детей (88,9%) первого года жизни являлась ПГЛ. Вторичные инфекции, наличие которых характерно для поздних стадий ВИЧ-инфекции и для стадии 2В, наблюдали в 27,7% случаев в виде преимущественно орального кандидоза. Бактериальные рецидивирующие инфекции отмечены у 22,2% больных. В этой связи можно предположить, что врачи — инфекционисты развитие туберкулеза в этих случаях расценивают как проявления 4Б-В стадий ВИЧ-инфекции. Однако в нашем наблюдении туберкулез распространенный (диссеминированный и генерализованный) у больных этого возраста был диагностирован только в двух случаях (11,1%). Причиной заболевания туберкулезом детей до года служил контакт с больным туберкулезом — в 100% случаев был установлен источник туберкулезной инфекции. Поскольку туберкулез может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции, в этом случае после основного курса химиотерапии можно будет установить субклиническую (3) стадию ВИЧ-инфекции. По нашему мнению, у детей первого года в диагнозе вместо стадии ВИЧ-инфекции целесообразно указывать количество CD4- лимфоцитов до и после лечения. Заслуживает внимания изучение факторов риска развития туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией. Не вызывает сомнения, что основная роль в возникновении туберкулезного процесса у детей принадлежит очагу туберкулезной инфекции. Контакт с больным туберкулезом установлен более чем у 70% пациентов. Во всех случаях преобладали очаги с бациллярными больными туберкулёзом (68%, 66,3%, 65,2%, соответственно, в 1, 2 и 3 группах). Преимущественно источником инфекции являлись близкие родственники — в 80%-90% случаев. Следует отметить: у детей с ВИЧ-инфекцией источником заражения МБТ достоверно чаще служили их матери — в 36,0% случаев (28,1% — во 2 и 17,4% — в 3 группе). Этот факт важен в плане приоритетного обследования на туберкулез лиц из окружения ребенка с ВИЧ-инфекцией. Кроме того, дети, рожденные от ВИЧ- 26

27 инфицированных женщин (1 и 2 группы), чаще находились в очагах, образованных умершими от туберкулеза больными, чем дети, рожденные от женщин без ВИЧ-инфекции (3 группа) в 22%, 23,6%, 11,6% случаев соответственно (p 28 составила 41%, с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции — 15,5%. Можно предположить, что ВИЧ-инфицированные женщины, дети которых родились с ВИЧ — инфекцией, реже наблюдались по беременности и чаще поступали в родильное отделение без установления ВИЧ-статуса. Наши данные подтвердили клиническую эффективность вакцины БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2 группа): у вакцинированных детей, в отличие от не привитых БЦЖ (БЦЖ-М), не было выявлено случаев диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита, риск развития которых значительно выше у детей раннего возраста (0-2 года) в сравнении с детьми старше двух лет (ОШ=3,08; р 0,05); с одинаковой частотой диссеминированный туберкулез развивался у детей вакцинированных и не вакцинированных БЦЖ (БЦЖ — М) в раннем возрасте — в 4,4% и 4,7% случаев (р > 0,05). Можно говорить лишь об умеренном клиническом эффекте туберкулезной вакцины у детей раннего возраста при отсутствии иммунодефицита: частота осложнений первичного туберкулеза была ниже у вакцинированных детей — 6,7% против 17,2% среди не вакцинированных детей (ОШ=0,32; 95% ДИ 0,2-0,55). При исследовании формирования специфического иммунитета в ответ на введение вакцины БЦЖ (БЦЖ — М) у детей, рожденных от больных ВИЧинфекцией женщин, для оценки напряженности поствакцинного процесса мы использовали традиционные критерии: наличие рубчика в месте введения 28

29 туберкулезной вакцины и положительной реакции на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л. Безопасность вакцинации оценивали по возникновению общих реакций (повышение температуры тела выше 38 C, появление симптомов интоксикации) и осложнений в ответ на введение БЦЖ (БЦЖ-М). Состояние индуцированного БЦЖ (БЦЖ-М) иммунитета и безопасность вакцинации изучены у 376 детей. Из них: 131 ребенок с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции (1 группа); 141ребенок с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (2 группа); 104 ребенка, рожденные женщинами с ВИЧ — негативным статусом (3 группа). В целом из 376 детей в условиях родильного дома были привиты 37,5%, в возрасте до 18 месяцев — 43,4%, до 2-х лет — 2,9% и старше 2-х лет -15,9% детей. В родильном доме были привиты практически все дети 3 группы (90,4%). Общие реакции на введение БЦЖ (БЦЖ-М) не наблюдались (из анамнеза). Анализ иммунологической эффективности БЦЖ (БЦЖ-М) (рис.7.б) показал: рубчик в месте введения вакцины регистрировали практически у всех детей: в 3 группе — в 83% случаев, во 2 группе — в 77,5%, в 1 группе — 76,9% случаев (p > 0,05). % ,7 22,3 28,9 35,9 37,5 ОШ=0,32; ДИ 0,2-0,55 Р=0,05 20,3 p> 0, вакцинированные невакцинированные заболели 0-2 г ослож. течение дисем. ТБ Рис. 7. а. Клиническая эффективность БЦЖ (БЦЖ-М) у детей с ВИЧ-инфекцией. 29

источник

Автореферат диссертации по медицине на тему Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей

Мадасова Валентина Георгиевна

ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ У ДЕТЕЙ

(причины возникновения, особенности клинических проявлений и течения)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в НИИ Фтизиопульмонологии ГОУ ВПО ММА им И.М.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Владимир Юрьевич Мишин доктор медицинских наук, профессор Владимир Анатольевич Стаханов

Ведущая организация: Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии Росздрава.

Защита состоится «_» февраля 2010г. в_ час. На заседании

диссертационного совета Д 208.040.06 НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им И.М. Сеченова (103030, г. Москва, ул. Достоевского, д.4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской ММА им И.М Сеченова (117997 Москва, Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «_»_2010г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Грачева Марина Петровна

Несмотря на предпринимаемые со стороны фтизиатрической службы усилия, эпидемическая ситуация по туберкулёзу в настоящее время не имеет выраженной динамики к улучшению. Одна из причин отсутствия положительной тенденции к улучшению ситуации по туберкулёзу в Российской Федерации — рост числа контингента больных туберкулёзом, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерий туберкулеза (Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. 2002).

Высокая заболеваемость детей туберкулезом из очагов туберкулезной инфекции продолжает оставаться острой проблемой современной фтизиатрии (Аксенова В.А., Лебедева Л.В., Мейснер А.Ф., 2001; Овсянкина Е.С., с соавт. 2006; Фирсова В.А., 2002; Дробот H.H., 2000; Коваленко К.Н., Довгалюк И.Ф. 1995). По мнению ряда авторов (Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф., 2003; Овсянкина Е.С., Кобулашвили М.Г. 2007) дети из контакта с больным туберкулёзом часто инфицируются возбудителем туберкулёза, спектр лекарственной устойчивости к противотуберкулёзным препаратам у которых полностью или частично (в 69,9% случаев) совпадает со спектром устойчивости у источника инфекции; при этом наиболее высок риск заражения лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителя туберкулёза у детей из очагов смерти.

Также рядом авторов (Аксенова В.А. 2001, 2003; Лугинова Е.Ф. 2003; Кривошеева Ж.И. 2004; Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. 2007) отмечено увеличение числа больных туберкулёзом детей с осложненными и генерализованными его формами. Нельзя исключить, что данное явление частично может быть связано с ростом доли очагов с лекарственной устойчивостью МВТ и падением эффективности некоторых «традиционных» противотуберкулёзных мероприятий, в частности — химиопрофилактики и превентивной терапии (Богородская Е.М., Стерликов С.А., 2008).

Лечение уже возникших форм лекарственно-устойчивого туберкулёза у детей представляет сложную задачу, как в виду трудности при определении спектра лекарственной устойчивости возбудителя из-за скудности

бактериовыделения, так и из-за ограничения возможностей по применению ряда противотуберкулёзных препаратов. Задача осложняется тем, что у многих детей туберкулёз не сопровождается бактериовыделением, однако, заканчивается формированием больших остаточных изменений, что вполне вероятно обусловлено лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам, которую, в виду отсутствия бактериовыделения, не удается определить.

Вышеизложенные факты определяют актуальность изучения причин, способствующих формированию и развитию лекарственно-устойчивых форм туберкулеза у детей. Знание факторов риска (эпидемиологических, социальных и медико-биологических), в развитии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза у детей, позволит повысить эффективность выявления и профилактики этого заболевания.

Цель исследования: — повысить эффективность выявления, профилактики и диагностики заболевания у детей с высоким риском развития лекарственно-устойчивого туберкулеза.

1. Определить и оценить роль факторов риска развития у детей туберкулёза с

лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП;

2. Изучить особенности клинических проявлений и характера течения

заболевания у детей, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП;

3. Сформировать группу риска по заболеванию туберкулезом с лекарственной

устойчивостью МБТ у детей с учетом клинико-эпидемиологических особенностей;

4. Разработать рекомендации по профилактике и раннему выявлению

лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей.

Установлены и ранжированы по степени их значимости факторы риска заболевания туберкулёзом с лекарственной устойчивостью МВТ к ПТП у детей.

Изучены особенности клинических проявлений и течения туберкулеза, вызванного МБТ с лекарственной устойчивостью к ПТП у детей, в зависимости от спектра лекарственной чувствительности возбудителя.

Усовершенствована методика профилактики и раннего выявления лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей в группах с высоким риском его развития.

Установление факторов риска развития у детей туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, позволит дифференцировано подходить к организации выявления заболевания и проведению профилактических противотуберкулезных мероприятий.

Знание особенностей клинических проявлений и течения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей необходимы для проведения эффективного лечения и прогнозирования исхода заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее значимыми факторами риска развития туберкулёза с

лекарственной устойчивостью МБТ у детей являются контакт с больным, лекарственно-устойчивым туберкулезом и пребывание ребенка в очаге смерти от туберкулёза.

2. Проведение химиопрофилактики одним противотуберкулёзным

препаратом, у детей из контакта с больным, выделяющим лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, а также перерывы и неконтролируемое лечение, способствуют развитию у них лекарственно устойчивых форм туберкулеза.

3. Туберкулёз, вызванный МБТ с лекарственной устойчивостью к действию

ПТП, обладает характерными особенностями клинических проявлений и течения в отличие от туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными штаммами МБТ.

4. Скорость регрессии клинических проявлений заболевания, а также

выраженность остаточных изменений после перенесенного туберкулёза зависит от лекарственной устойчивости МБТ к ПТП.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст изложен на 164 машинописных листах, иллюстрирован 31 таблицами, 3 диаграммами, 2 графиками, 14 рентгенологическими снимками. Список литературы включает 213 источников, из них 160 отечественных, 53 зарубежных.

Реализация результатов работы:

Результаты работы внедрены в детско-подростковом отделении НИИ Фтизиопульмонологии ММА им И.М. Сеченова.

Апробация результатов исследования:

Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003; 2007), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, 16 конгресс Евроазиатского республиканского общества (СПб 2006), ежемесячной конференции в Московском областном противотуберкулезном диспансере (Москва, 2009). По материалам исследований опубликовано 7 печатных работ.

Исследование проводилось на базе детско-подросткового отделения научно-исследовательского института фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, период с 2001 по 2008 гг. Объектом исследования нами был выбран

туберкулёз с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, а предметом исследования — факторы риска по его развитию и клинические особенности его течения. Для решения поставленных задач, были изучены сведения о 65 детях больных туберкулезом в возрасте до 15 лет, вызванным МБТ, устойчивыми к действию одного или нескольких ПТП (основная группа), а также о 95 детях, выделяющих лекарственно чувствительные штаммы МБТ (контрольная группа).

Исследование состояло из двух разделов:

1. — изучали факторы риска, способствующие возникновению и развитию лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей.

2. — изучали особенности клинического течения туберкулёза с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП).

Во введении обоснована актуальность темы исследования, сформулированы цель и задачи исследования, изложена научная новизна и практическая значимость работы, определены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен аналитический обзор литературы, состоящий из трех разделов. I раздел посвящен истории возникновения проблемы туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП и состоянию проблемы туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП в России и в мировом масштабе. II раздел представлен анализом литературных источников, описывающих формирование лекарственной устойчивости МБТ к ПТП, а также описанию форм лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. В III разделе проведен анализ литературных данных, описывающих факторы риска по развитию туберкулёза (в том числе — с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП) у детей. В IV разделе представлен анализ литературы, описывающей особенности клинических проявлений и течение туберкулёза, вызванного МБТ, устойчивыми к действию ПТП.

Во второй главе охарактеризована база проводимого исследования, материалы, методы исследования. На каждого ребенка заполнялась

специализированная формализованная карта, в которой указывались анамнестические сведения (выбранные из соответствующей медицинской документации, запрошенные из документации, ведущейся по месту проживания ребенка, а также полученные в ходе опроса ребенка и его опекунов, родственников или родителей).

Обработка данных осуществлялась с использованием электронной таблицы Microsoft Excel из лицензионного пакета Microsoft Office, снабженного статистическим пакетом анализа XLStat.

В третьей главе анализируются причины, способствующие развитию туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП у детей. У всех детей проводился анализ эпидемиологических, социальных и медико-биологических факторов, способствующих возникновению заболевания. Анализ .эпидемиологических факторов риска включал в себя контакт с больным туберкулёзом, его выраженность, массивность, а также спектр лекарственной устойчивости возбудителя. Анализ медико-биологических факторов риска включал в себя изучение качества иммунизации ребенка против туберкулёза, наличие сопутствующих заболеваний. При изучении социальных факторов риска изучали особенности семьи ребенка, характер социальной адаптации его родителей, доходы и материальное положение его семьи.

Основной изучавшийся эпидемиологический фактор риска — контакт с больным туберкулёзом (таблица 1).

Контакты с больным туберкулёзом у детей из основной и контрольной групп

Группы наблюдения Контакт не установлен Характер контакта Всего детей

Основная 0 0,0 0 0,0 65 100,0 42 64,6 65

Контрольная 26 27,3 24 34,8 45 47,3 0 0,0 95

Итого 26 16,3 24 17,9 110 82,1 42 31,3 160

Наибольшим был риск развития туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ у детей из контакта с больным, выделяющим МБТ, устойчивые к действию ПТП. Ни один ребенок из контрольной группы не находился в контакте с больным, выделяющим МБТ с лекарственной устойчивостью к ПТП. Это говорит об абсолютной значимости факта нахождения в контакте с больным, выделяющим ЛУ МБТ, как фактора риска развития лекарственно-устойчивого туберкулёза у ребенка.

Кроме того, дети из основной группы исследования достоверно чаще, чем дети из контрольной группы (р 0,1). То же самое можно отметить и в отношении детей, у которых постпрививочный знак отсутствовал. Таким образом, качество проведенной вакцинации БЦЖ (оцениваемое по выраженности местного компонента как реакции на специфический раздражитель) не оказывает статистически достоверного влияния на частоту развития у ребенка туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ, и не относится к факторам риска развития лекарственно-устойчивого туберкулёза.

Другой важный фактор — наличие у ребенка сопутствующей патологии. Наиболее часто у детей регистрировали патологию органов дыхания (27,2% случаев), при этом чаще встречали рецидивирующие бронхиты (22,5%), патологию со стороны ЛОР-органов (17,5%), желудочно-кишечного тракта (11,2%) и мочеполовой системы (8,7%). Тем не менее, статистически достоверных различий у детей из основной и контрольной групп по критерию наличия сопутствующей патологии выявить не удалось (р>0,05). Как среди детей основной, так и среди детей из контрольной группы, достаточно часто (в 28,7% случаев) встречались часто — и очень часто болеющие дети. При этом доля этих детей в основной группе была несколько выше (39,0% случаев), чем контрольной (24,0% случаев). Однако достоверность различия между группами составляла: р=0,059, т.е. была недостаточно велика.

К важным медико-биологическим факторам, способствующим развитию лекарственно-устойчивых форм туберкулёза, относится своевременность выявления заболевания (рисунок 1).

По туберкулинодиагностике По контакту При обращении за

Способ выявления заболевания у детей в Основная группа а Контрольная группа

Рисунок 1. Методы выявления заболевания у детей из основной и контрольной групп исследования.

Дети из основной группы исследования почти в 2 раза чаще выявлялись только при обращении за медицинской помощью (р 0,05). Аускультативная картина у детей с обширными поражениями легочной ткани (с распадом и обсеменением) была одинаковой во всех группах исследования. В 23,1% случаев отмечалось жесткое дыхание и разнокалиберные хрипы. Притупление перкуторного звука и ослабленное дыхание встречали у детей с экссудативным плевритом в 2,5% случаев. Выявленные изменения соответствовали рентгенологическим участкам поражения легочной ткани. Статистически достоверных различий между опытной и контрольной группами также выявлено не было.

При общеклинических лабораторных исследованиях у детей из основной группы чаще определяли выраженные изменения гемограммы в виде анемии, лейкоцитоза, ускорения СОЭ, что, впрочем, является не столько признаком туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, сколько показателем тяжести и распространенности туберкулёзного процесса у этих детей.

При поступлении в клинику кроме синдрома общих нарушений у детей регистрировали следующие изменения: периорбитальный цианоз, бледность кожных покровов, снижение тургора тканей, дефицит подкожного жирового слоя и увеличение периферических лимфатических узлов в 2 — 3 группах до I -II размера. Все эти изменения одинаково часто встречались как у детей, выделяющих лекарственно-устойчивые, так и чувствительные штаммы МБТ (р>0,05). Тем не менее, значительное снижение тургора тканей и мышечного

тонуса, дефицит массы тела и увеличение периферических лимфатических узлов в 3 — 4 и более группах до III — V размера чаще встречали у детей с распространенным лекарственно-устойчивым туберкулезом (в 39,1% случаев). При осмотре эти дети были пониженного питания, эмоционально лабильные (раздражительные, плаксивые, с жалобами на быструю утомляемость). У детей с распространенным туберкулезом, выделяющих МБТ, чувствительные ко всем ПТП, вышеперечисленные симптомы определяли в 27,4% случаев.

Важной характеристикой туберкулёзного процесса является его распространенность. Проведенный нами анализ, показал, что доля детей из основной группы с распространенным туберкулёзом органов дыхания была достоверно выше, чем доля детей с подобными процессами из контрольной группы (84,1% и 53,8%, соответственно, р 0,05; распад легочной ткани билатеральный в 17,5% случаев у детей из основной и 12,9% случаев у детей из контрольной групп, р>0,05; очаги отсева в пределах

одного легкого: в 15,9% случаев у детей из основной и в 15,1% случаев у детей из контрольной групп, р>0,05).

В ходе исследования мы провели анализ спектра лекарственной чувствительности МБТ к ПТП. Обращает на себя внимание распространенная устойчивость МБТ к противотуберкулёзным препаратам первого ряда, особенно — к стрептомицину (89,2%), изониазиду (61,5%), рифампицину (56,9%), этамбутолу (55,3%). В целом, устойчивость к любому ПТП 1 ряда была установлена более чем в 50% случаев. Также у детей из основной группы достаточно часто (39,3% случаев) также имелась устойчивость к канамицину, что можно объяснить относительно широким его применением до внедрения у взрослых больных туберкулёзом стандартных режимов химиотерапии. Несколько обнадеживает то, что почти у всех детей из этой группы сохранена чувствительность возбудителя к фторхинолонам и ПАСК, что делает потенциально возможным использование этих препаратов для лечения. Сочетанная лекарственная устойчивость к ПТП 1 и 2 ряда определялась у 23 детей (35,4%), и также часто выявлялась у детей с распространенными деструктивными процессам.

Практически все дети с полирезистентностью и МЛУ МБТ (45 человек -76,3% из 65 детей) были из длительного контакта с больными, страдающими хроническими и рецидивирующими формами лекарственно-устойчивого туберкулеза, в том числе из очагов смерти. Туберкулез у этих детей характеризовался распространенностью процесса (с поражением двух и более сегментов легких, с двухсторонними процессами, с множественными полостями распада и двусторонними очагами отсева в легочной ткани). Заболевание у этих детей протекало волнообразно, с длительным сохранением активности в процессе лечения, а при МЛУ или тотальной лекарственной устойчивостью нередко наблюдалось прогрессирование процесса.

Совпадение спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП с источником отмечалось у большинства детей, поступивших в детско-подростковое отделение НИИ фтизиопульмонологии вскоре после выявления у них туберкулёза. У детей, длительно получавших лечение до поступления в

институт, спектр лекарственной устойчивости МБТ был более широким, чем у источника инфекции. Например, при наличии у взрослого больного лекарственной устойчивости МБТ к 1-2 ПТП, у детей выявлялась устойчивость к 4-5 ПТП.

Анализировали характер течения заболевания и сроки наступления положительной динамики у детей из основной и контрольной групп исследования. Несмотря на наличие лекарственной устойчивости МБТ к 1Ш1, у 21 ребенка из основной группы к началу 2 месяца лечения, тем не менее, отмечалось положительная клинико-рентгенологическая (32,4%) динамика, и, даже прекращение бактериовыделения (40,1%). Как правило, это были дети с монорезистентностью, или полирезистентностью к 2 ПТП, у которых отсутствовали осложнения.

Для сравнения эффективности лечения детей из основной и контрольной групп по критерию прекращения нами была сформирована однородная группа: дети с инфильтративным туберкулёзом легких. Сроки прекращения бактериовыделения у детей из основной и контрольной групп с инфильтративным туберкулёзом легких представлены на графике (рисунок 2).

Рисунок 2. Доля бактериовыделителей среди детей с инфильтративным туберкулёзом легких из основной и контрольной групп исследования в зависимости от срока лечения

У детей из основной группы, несмотря на интенсивное лечение с применением полного спектра противотуберкулёзных препаратов

бактериовыделение продолжалось длительно. В то время, как у детей из контрольной группы случаи бактериовыделения на 7 месяце лечения не регистрировали, у 10,7% детей из основной группы бактериовыделение все еще продолжалось (дети с повторным выделением МВТ на фоне лечения). Полное прекращение бактериовыделения у всех детей из основной группы исследования было достигнуто только к 10 месяцу лечения.

Почти у половины детей из основной (46,2%), и 37,9% детей из контрольной группы туберкулёз легких сопровождался наличием распада в легочной ткани, что позволило нам провести сравнение сроков закрытия полостей распада у детей из этих групп. Результаты сравнения представлены в таблице 3.

Число и доля детей из основной и контрольной групп с распадом легочной

ткани в зависимости от срока лечения (п=66).

Группы детей Срок лечения, мес. Всего детей с распадом легочной ткани

Основная 11 36,6 13 40,0 6 20,0 30

Контрольная 24 66,7 12 33,3 0 0,0 36

Итого 35 53,0 25 37,5 6 9,5 66

Как видно из таблицы, более чем у половины детей основной группы (90%) полость распада сохранялась к 3-м месяцам лечения, у 6 детей из основной группы полость распада сохранялась и после 9 месяцев лечения. Сроки закрытия полостей распада у детей из основной группы зависели не только от выраженности деструктивных изменений в легочной ткани, но, прежде всего, от лекарственной устойчивости МВТ к ПТП. Именно все 6 детей, у которых полость распада сохранялась к 9 месяцам лечения, выделяли МБТ, устойчивые к действию изониазида и рифампицина (МЛУ). Таким образом, можно прогнозировать, что около половины детей с туберкулёзом, вызванным МБТ, устойчивыми к действию ПТП, потребуют длительного (свыше 6 месяцев) стационарного лечения, а около 20% из этих детей понадобиться, в конечном итоге, оперативное вмешательство.

Также при анализе вариантов течения туберкулёза на фоне проводимой противотуберкулёзной терапии отмечалось, что у детей из основной группы исследования сроки наступления положительной динамики, зависели не столько от распространенности туберкулёзного процесса, вовлечения в процесс бронхов, наличия сопутствующей патологии, сколько и от спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП.

Прогрессирующее течение заболевания отмечалось только у детей, выделяющих МБТ, устойчивые к действию ПТП. При этом спектр лекарственной устойчивости МБТ у этих детей включал в себя изониазид и рифампицин (МЛУ).

Указанные выше особенности течения туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП требуют проведения более длительного стационарного этапа лечения. Это обусловлено как необходимостью подбора препаратов резервного ряда с учетом их индивидуальной переносимости, так и замедленным, волнообразным или прогрессирующим течением у них туберкулёза. Длительность стационарного этапа лечения детей основной и контрольной групп представлена на графике (рисунок 2).

[^Основная группа □ Контрольная группа !

Рисунок 2. Сроки стационарного этапа лечения у детей из основной и контрольной групп, мес.

Из графика видно, что распределение сроков лечения у детей из основной группы не соответствует «нормальному» виду значительного количества «выбросов». Первый «выброс», максимально приближающийся по срокам лечения к детям из контрольной группы — это дети с монорезистентностью МБТ к ПТП и относительно малораспространенными процессами. Максимум срока их лечения смещен по отношению к детям из основной группы приблизительно на 2 месяца. Таким образом, до возникновения необходимости проведения специального исследования на большой выборке детей (что может произойти только при существенной увеличении заболеваемости детей туберкулёзом с лекарственной устойчивостью МБТ), можно принять в качестве общего правила, что наличие монорезистентности удлиняет срок стационарного этапа лечения ребенка приблизительно на 2 месяца. Это связано с необходимостью замены препарата основного ряда на препараты резервного ряда, переносимость и бактериостатическая эффективность которых хуже, чем у препаратов основного ряда1.

Основная масса детей из основной группы выписывалась из стационара через 9 месяцев от момента поступления, т.е. на 5 месяцев позже, чем дети из контрольной группы. По спектру лекарственной устойчивости МБТ это были дети с полирезистентностью МБТ к ПТП, или с МЛУ МБТ, однако без хронических (ФКТЛ) и обширных деструктивных процессов в легочной ткани.

Третий «максимум» значений сроков стационарного лечения смещен по отношению к максимуму сроков стационарного лечения детей из контрольной группы на 7 месяцев. Преимущественно это были дети с распространенными деструктивными процессами в легочной ткани, МЛУ МБТ и сопутствующей патологией органов дыхания (ХНЗЛ).

Дети, находящиеся за пределами третьего «максимума» — это дети, которым в виду неэффективности противотуберкулёзной химиотерапии проводилось хирургическое лечение, а также дети с обширной

1 За исключением фторхинолонов, применение которых у детей возможно только по жизненным показаниям.

устойчивостью к ПТП 1 и 2 ряда, и 1 ребенок с тотальной лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП.

Анализировали исход заболевания (формирование остаточных посттуберкулёзных изменений) у детей в зависимости от лекарственной устойчивости возбудителя к ПТП (таблица 4).

Характер остаточных посттуберкулёзных изменений у детей из основной и

контрольной групп, больных туберкулёзом органов дыхания (п=156).

Характер остаточных изменений Группы больных

Основная Контрольная Всего

Полное рассасывание 0 0,0 11 11,8 11 7,1

Единичные очаги 8 12,7 17 18,3 25 16,0

Множественные очаги 21 33,3 16 17,2 37 23,7

Ограниченный фиброз 6 9,5 23 24,7 29 18,6

Выраженный фиброз 15 23,8 14 15,1 29 18,6

Мелкие туберкулемы 4 6,4 5 5,4 9 5,8

Крупные кальцинаты 11 17,5 9 9,7 20 12,8

Всего детей 63 100,0 93 100,0 156 100,0

Для детей с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП было весьма характерным формирование больших остаточных изменений (81,0%). Особенно часто это отмечалось детей с волнообразным и прогрессирующим течением заболевания. В целом, выраженность остаточных изменений после перенесенного туберкулёза у них также соотносилась с характером лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. Ни у одного ребенка из основной группы (даже с монорезистентностью возбудителя к ПТП) туберкулёз не завершился полным рассасыванием; те или иные остаточные постгуберкулёзные изменения сформировались у всех детей.

У детей из контрольной группы наблюдения также встречались выраженные изменения в виде множественных очагов, выраженного фиброза, крупных кальцинатов во внутригрудных лимфатических узлах и туберкулом. Однако риск формирования больших остаточных изменений у них был достоверно реже (р Мадасова, Валентина Георгиевна :: 2010 :: Москва

1.1. Лекарственная устойчивость МБТ к ПТП. Историческая справка и эпидемическая ситуация в мире и в России.

1.2. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

1.3. Влияние факторов риска на формирование у детей туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП.

1.4. Особенности клинических проявлений и течения туберкулеза, обусловленного лекарственно-устойчивыми штаммами МБТ к ПТП.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Описание методов исследования.

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ. СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ У ДЕТЕЙ ТУБЕРКУЛЕЗА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА.

3.1. Факторы риска развития у детей туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ.

3.2. Факторы, влияющие на своевременность выявления и эффективность химиопрофилактики туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ у детей.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЕ ТУБЕРКУЛЕЗА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ У ДЕТЕЙ.

4.1. Структура и особенности клинических форм туберкулеза у детей, больных туберкулёзом с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП.

4.2. Особенности клинических проявлений лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей.

4.3. Результаты культуральной диагностики и теста на лекарственную чувствительность МБТ у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

4.4. Особенности течения лекарственно-резистентного туберкулёза у детей в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП.

Несмотря на предпринимаемые усилия со стороны фтизиатрической службы, эпидемическая ситуация по туберкулёзу в настоящее время не имеет выраженной динамики к улучшению. Одной из причин отсутствия положительной тенденции к улучшению ситуации по туберкулёзу является рост числа больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (Мишин В.И., и соавт. 2002; Перельман М.И. 2002). По данным Кучерова A.JI., Ильичевой Е.Ю. (2000); Алексеевой Г.И. (2002) ситуация по туберкулезу также осложняется несвоевременным выявлением бациллярных больных.

Высокая заболеваемость детей туберкулезом из очагов туберкулезной инфекции, по мнению многих исследователей (Аксенова В.А., Лебедева Л.В., Мейснер А.Ф. 2001; Овсянкина Е.С., и соавт. 2006; Дробот H.H. 2000; Коваленко К.Н., Довгалюк И.Ф. 1995), продолжает оставаться острой проблемой современной фтизиатрии.

По мнению многих авторов (Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф. 2003; Овсянкина Е.С., Кобулашвили М.Г. 2007; Кривошеева Ж.И. 2005) дети из контакта с больными туберкулёзом часто инфицируются МБТ, спектр лекарственной устойчивости к ПТП у которых полностью или частично (в 69,9% случаев) совпадает со спектром устойчивости у источника инфекции.

Дети из бациллярных очагов к достижению 12-14 лет в 30-40% случаев инфицированы МБТ (Король О.И. 2001). В настоящее время, как отмечает ряд авторов (Александров E.H. 1992; Копылова И.Ф., и соавт. 1997; Король О.И. 2001; Аксенова К.И., и соавт. 2003 и др.), нет значительных тенденций к снижению заболеваемости детей из очагов туберкулезной инфекции, несмотря на высокий охват детей профилактическими мероприятиями -вакцинацией, ревакцинацией БЦЖ и химиопрофилактикой.

Ряд авторов (Аксенова В.А. 2001, 2003; Лугинова Е.Ф., и соавт. 2001, 2003; Кривошеева Ж.И. 2004; Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. 2007; Келасова

Н.В. 2007) отмечает увеличение доли больных детей с осложненными и генерализированными формами туберкулёза. Нельзя исключить, что данное явление может быть частично связано с ростом доли очагов с лекарственной устойчивостью МБТ и падением эффективности некоторых «традиционных» противотуберкулёзных мероприятий (химиопрофилактика, превентивная терапия).

Кроме того, лечение уже возникших форм туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ у детей является непростой задачей, осложняющейся ограничением возможностей по применению ряда противотуберкулёзных препаратов (антибактериальных препаратов фторхинолонового ряда, циклосерин, этамбутол) Панова JI.B., Овсянкина Е.С., и соавт. (2005). Соответственно, одной из актуальных задач является профилактика развития у детей туберкулёза с лекарственной устойчивостью возбудителя.

Таким образом, в настоящее время остаются актуальными задачи выявления причин, способствующих формированию и развитию лекарственно-устойчивых форм туберкулеза у детей, и изучения особенностей клинических проявлений и течения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Знание факторов риска возникновения и особенностей клинических проявлений туберкулёза, вызванного МБТ с лекарственной устойчивостью к ПТП, позволит повысить эффективность профилактики, выявления и лечения этого заболевания.

Повысить эффективность выявления, профилактики и диагностики заболевания у детей с высоким риском развития лекарственно-устойчивого туберкулеза.

1. Определить и оценить роль факторов риска в развитии лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей.

2. Изучить особенности клинических проявлений и характера течения процесса у детей, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ, в том числе в зависимости от выраженности спектра лекарственной чувствительности возбудителя.

3. Сформировать группу риска по заболеванию туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ у детей с учетом клинико-эпидемиологических особенностей.

4. Разработать рекомендации по профилактике и раннему выявлению лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей.

Установлены и ранжированы по степени их значимости факторы риска заболевания туберкулёзом с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП у детей.

Изучены особенности клинических проявлений и течения туберкулеза, вызванного МБТ с лекарственной устойчивостью к ПТП, у детей в зависимости от спектра лекарственной чувствительности возбудителя.

Усовершенствована методика профилактики и раннего выявления лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей в группах с высоким риском его развития.

Установление факторов риска развития у детей туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ позволит дифференцированно подходить к организации выявления заболевания и проведения профилактических противотуберкулезных мероприятий.

Знание особенностей клинических проявлений и течения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей необходимо для проведения эффективного лечения и прогнозирования исхода заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Наиболее значимыми факторами риска развития туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у детей является контакт с больным лекарственно-устойчивым туберкулезом и пребывание ребенка в очаге смерти от туберкулеза.

2. Проведение химиопрофилактики одним антибактериальным препаратом у детей из контакта с больным, выделяющим лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, а также перерывы и неконтролируемое лечение, способствуют развитию у них лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

3. Туберкулёз, вызванный МБТ с лекарственной устойчивостью к действию ПТП, обладает характерными особенностями клинических проявлений и течения в отличие от туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами МБТ.

4. Регрессия клинических проявлений заболевания, а также формирование остаточных изменений зависит от спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2007), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания — ХУ1-м Конгрессе Евроазиатского республиканского общества (СПб, 2006), ежемесячной конференции в Московском областном противотуберкулезном диспансере (Москва, 2009). По материалам исследований опубликовано 7 научных работ, 2 статьи сданы в печать. Работа прошла апробацию в НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст изложен на 164

Заключение диссертационного исследования на тему «Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей»

1. Основным фактором риска развития у ребенка туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП является контакт с больным лекарственно-устойчивым туберкулезом. Также к значимым факторам риска можно отнести: пребывание ребенка в очаге смерти от туберкулёза, множественные контакты с больным туберкулёзом (двойной, тройной контакт) и очаги массивного бактериовыделения. При этом риск развития у ребенка туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП увеличивается, соответственно, в 2,7; 2,6 и 2,1 раза.

2. При наличии признаков социальной дезадаптации семьи ребенка риск развития туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ увеличивается в 1,2 раза. Более значимым неблагоприятным фактором можно считать сочетание социальных и эпидемиологических факторов, чем их раздельное наличие.

3. Дефекты при проведении химиопрофилактики (превентивное лечение одним антибактериальным препаратом детей из контакта с больным лекарственно-устойчивым туберкулезом, а также перерывы и неконтролируемое лечение), в отдельных случаях, также могут вносить свой вклад в формирование у детей туберкулёза с устойчивостью МБТ к ПТП.

4. Для туберкулёза, вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами МБТ, характерны: острое начало заболевания (46,1%), выраженная интоксикация (66,1%), волнообразное и непрерывно прогрессирующее течение заболевания (38,0%).

5. Средняя длительность стационарного этапа лечения у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом зависит от спектра лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. При монорезистентности интенсивная фаза лечения удлинялась на срок около 2-х месяцев, при полирезистентности и МЛУ — до 8-9 месяцев, а при наличии обширных деструктивных изменений, хронических форм туберкулёза и сочетанной (ХНЗЛ + туберкулёз) патологии срок пребывания ребенка дополнительно удлинялся до 11 месяцев и более.

6. Регрессия клинических проявлений заболевания, а также формирование выраженных остаточных изменений (81,0%) после перенесенного заболевания у детей с туберкулёзом, вызванным лекарственно-резистентными МБТ, в большей степени зависит от выраженности спектра лекарственной чувствительности МБТ к ПТП, чем от изначальной распространенности процесса.

1. При выявлении у ребенка факторов риска по развитию лекарственно-устойчивых форм туберкулёза целесообразно проведение контролируемых профилактических мероприятий в условиях изолированного детского коллектива. Выбор антибактериальных препаратов проводить с учетом спектра чувствительности источника заражения.

2. Факторы риска по заболеванию туберкулёзом с лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, и клиническую картину заболевания важно учитывать при выборе схемы лечения ребенка, до получения результатов микробиологического исследования. При расчете продолжительности стационарного этапа лечения следует ориентироваться также и на спектр лекарственной чувствительности МБТ к ПТП.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мадасова, Валентина Георгиевна

1. Аксенова В.А. Осложненные формы туберкулеза органов дыхания у детей и подростков (причины возникновения, клиника, течение и лечение): дис. . канд. мед. наук. М., 1987. — 237 с.

2. Александров E.H. Заболеваемость туберкулезом детей в Саратовской области и ее связь с общей эпидемиологической ситуацией: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов. — 1992. — 25 с.

3. Аксенова В.А. Специфическая профилактика туберкулеза у детей, подростков и методы ее усовершенствования: дис. . д-ра мед. наук. — М., 1993.-273 с.

4. Аксенова В.А. Эпидемиология и профилактика туберкулеза у детей. Вакцинация БЦЖ: лекции для врачей. М., 1998. — С. 5 — 6.

5. Аксенова В.А. Проблемы активного выявления туберкулеза у детей в России // Туберкулез у детей и подростков в современных условиях: материалы регион. науч.-практ. конф. / С.Петерб. НИИ фтизиопульмонологии. СПб., 2001. — С. 7 — 12.

6. Аксенова В.А., Лебедева Л.В., Мейснер А.Ф. Туберкулез у детей в России // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 11-й: сб. рез. М., 2001.-С. 355 -355.

7. Аксенова В.А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России // Пробл. туберкулеза. 2002. — №1. — С. 6 — 9.

8. Аксенова В.А., Лугинова. Е.Ф., Гегеева Ф.З. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей и подростков России // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 12-й: сб. рез. М., 2002. — С. 272 — 272.

9. Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. 2003. — №1. — С. 25 — 27.

10. Аксенова К.И., Александрова Т.М., Мощенко O.E. Об очагах туберкулезной инфекции // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. — С. 140 — 140.

11. Аксенова В. А. Современные подходы к проблеме применения противотуберкулезной вакцинации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. — №4. — С. 13 — 16.

12. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков: учеб. пособие. — М., 2007. 269 с.

13. Алексеева Г.С., Михайлова Ю.В., Сон И.М. и др. Отраслевые показатели противотуберкулёзной работы в 2007 — 2008 гг.: статист, материалы. -Тверь: Триада, 2009. 52 с.

14. Бастиан И., Портале Ф. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (прошлое, настоящее и будущее). Пер. с англ. — М.: Медицина и жизнь, 2003. — С. 17-30.

15. Барышникова JI. А. Чувствительность к туберкулину у детей и подростков, больных туберкулезом: дис. . канд. мед. наук. М., 2003. — 159 с.

16. Батыров Ф.А., Хоменко В.А., Ширшов И.В. и др. Совершенствование диагностики и лечения различных форм туберкулеза у детей младшего возраста с помощью метода ЛДФ // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М, 2007. — С. 229 — 229.

17. Белобородова Н.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей старшего возраста и подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2001. — 24 с.

18. Богданова Е.В. Влияние семейного контакта на развитие туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста // Пробл. туберкулеза. 1997. — №4. -С.9- 11.

19. Богданова Е.В. Туберкулез у детей раннего и дошкольного возраста из семейного контакта: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1998. 27 с.

20. Богородская Е.М., Пучков Т.К., Стерликов С.А. Факторы повышенного риска заболевания туберкулезом // Фтизиатрия: нац. рук. М., 2007. Гл. 9. -С. 120- 123.

21. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости М Tuberculosis взгляды и рекомендации международных организации // Consilium Medicum. 2001. — №12. — C.l -19.

22. Бугаков А. А., Ангелова Л. А., Хамитова Г.З., Иванова О.Г. Характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков // Материалы юбилейной сессии 80-летие ЦНИИТ РАМН. М., 2001. — С. 239 -240.

23. Васильев A.B. Детский туберкулез отражение проблем современности // Пробл. туберкулеза. — 1995. — №5. — С. 3 — 5.

24. Васильева Е.Б., Клочкова Л.В. Особенности течения туберкулеза у детей разных возрастных групп // Туберкулез сегодня: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. — С. 154 — 154.

25. Возякова Т.Р., Гаврилова Г.Х., Мастерова A.B. и др. Первичная лекарственная устойчивость М. Tuberculesis у детей и подростков в Чувашской Республике // Туберкулез в России год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 214-214.

26. Волчкова И.Л., Олейник Л.О., Кармазова И.А. Заболеваемость контактных детей из очагов туберкулеза // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 215 — 215.

27. Грино С.П. Осложненные формы первичного туберкулеза у детей и подростков (формы осложнений, течение, эффективность, лечение, исходы) в длительном наблюдении за ними: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Иваново, 1968.-24 с.

28. Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С. Основные факторы риска развития туберкулеза у детей и подростков // Пробл. туберкулеза и болезней лёгких. 2005. — №1. — С. 10 — 13.

29. Давыдова H.A., Ягафарова И.И., Трунилина И.И, Миронова И.И. Особенности диагностики и клиники туберкулеза у детей и подростков в современных условиях // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М. 2007.- С. 214-214.

30. Дорожкова И.Р., Рудой Н.М., Котова Л.И. и др. Эпидемиологическая опасность для детей и подростков очагов выделения L форм МВТ // Нац.конгр. по болезням органов дыхания, 10-й: сб. рез. М., 2000. — С. 264 -264.

31. Довгалюк И.Ф. Детская фтизиатрия // Мир медицины. 1999. — №1. — С. 68 — 69.

32. Дробот H.H. Туберкулез у детей из контакта с бациллярными больными // Нац. конгр. по. болезням органов дыхания, 10-й: сб. рез. М., 2000. — С. 265 — 265.

33. Джохадзе В.А., Яцкова Т.В., Пономарева Н.Б. Факторы, отягощающие эпидемиологическую опасность очагов туберкулезной инфекции // Всесоюз. съезд фтизиатров, 10-й: тез. докл. Киев, 1994. — С. 27 — 27.

34. Жильцова A.B., Сомичева И.Б. Диагностические и лечебно-тактические ошибки на догоспитальном этапе при выявлении туберкулеза органов дыхания // Съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров, 4-й: тез. докл. М.; Йошкар-Ола, 1999. — С. 17-17.

35. Золотарева H.A., Аксенова В.А. Туберкулез органов дыхания у детей старшего возраста в Республике САХА (Якутия) // Пробл. туберкулеза. -2002. -№1. С. 34-36.

36. Золотарева H.A. Особенности туберкулеза у детей препубертантного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2002. 29 с.

37. Карпова О.Ю., Аксенова В.А., Севастьянова Т.А. и др. Выявление и течение туберкулеза органов дыхания у детей дошкольного и младшего школьного возраста // Туберкулёз в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 251 — 251.

38. Келасова Н.В. Туберкулез органов дыхания у подростков. Основные причины формирования распространенных процессов: дис. . канд. мед. наук. М., 2007. — 149 с.

39. Коваленко К.Н., Довгалюк И.Ф. Актуальные вопросы фтизиопедиатрии // Пробл. туберкулеза. 1995. — №5. — С. 19 — 21

40. Костинов М.П. Аксенова В.А. Туберкулез. Клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты. М., 2004. — С. 9 — 10.

41. Король О.И., Носкова О.М., Клочкова JI.B. и др. Характеристика туберкулезной инфекции у детей по данным специализированного стационара // Пробл. туберкулеза. 1992. — №7 — 8.-С. 11-13.

42. Король О.И. Актуальные проблемы современной фтизиопедиатрии // Туберкулез у детей и подростков в современных условиях: материалы регион, науч.- практ. конф. / С. Петерб. НИИ фтизиопульмонологии. -СПб., 2001.-С. 27 -30.

43. Король О.И. Туберкулез у детей и возможности его предупреждения // Туберкулез: проблемы лечения, диагностики и профилактики: Тр. Всерос. науч.-практ. конф. — / С. Петерб. НИИ фтизиопульмонологии. СПб., 2003. -С. 100- 103.

44. Король О.И. Основные задачи фтизиопедиатрии // Соврем, аспекты противотуберкулезной помощи детям и подросткам: рус. мед. журнал, -2001.-С. 4-6.

45. Котова Л.И., Пунга В.А, Волошина Е.П. и др. Изучение различных путей заражения детей и подростков туберкулезом в современных условиях // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 10-й: сб. рез. М., 2000. — С. 269 -270.

46. Котова Л.И. Туберкулез у детей и подростков и динамика лекарственной устойчивости возбудителя // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 11-й: сб. рез. М., 2001. — С. 357 — 358.

47. Кочнова И.Е., Сухановский В.П., Ильяш H.H., Малютина И.Д. Об особенностях современного туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза. -1981. -№1. С. 17-20.

48. Король О.И., Васильева Е.Б., Клочкова JI.B., Лозовская М.Э. Современные аспекты туберкулезной инфекции у детей раннего возраста //

49. Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. -М., 2007. С. 253 — 255.

50. Король О.И., Яровая Ю.А. Организация противотуберкулезной помощи детям и подросткам // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 219 — 220.

51. Кох Р. Эпидемиология туберкулеза. // Докл. академии наук. Берлин. 1909.

52. Косяков М.Г. О свойствах микробов приспосабливаться к антисептическим препаратам 1887.

53. Клочкова Л.В., Васильева Е.Б. Течение туберкулеза у пациентов из очагов туберкулезной инфекции // Туберкулез сегодня: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. — С. 157 — 157.

54. Кривошеева Ж.И. Инфицированность и заболеваемость детей и подростков из контакта // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 141 — 142.

55. Кривошеева Ж.И. Лекарственно-устойчивый туберкулез у подростков в Республике Беларусь, причины его развития и особенности течения // Мед. панорама. 2004. — №10. — С. 61 — 62.

56. Кривошеева Ж.И. Клиника эпидемиологическая характеристика и оптимизация лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков из очагов туберкулезной инфекции: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Минск, 2005.-22 с.

57. Кучеров А.Л., Ильичева Е.Ю. Новые подходы к активному выявлению больных туберкулезом // Рус. мед. журн. 2000. — №12. — С. 492 — 494.

58. Клевно Н.И., Аксенова В.А., Севастьянова Т.А. ВИЧ и туберкулезная инфекция у детей // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос.- съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 253 — 253.

59. Кшановский С.А. Профилактика туберкулеза у детей и подростков. -Киев: Здоровья, 1985. 115 с.

60. Лавор З.В., Позднякова A.C., Кривошеева Ж.И. и др. Туберкулез бронхов у детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания // Пленум науч. об-ва фтизиатров: тез. докл. Витебск, 2001. — С. 126 — 127.

61. Лебедева Л.В. Химиопрофилактика туберкулеза у детей и подростков (показания, методика, эффективность): дис. . д-ра мед. наук. М., 1971. -76 с.

62. Лебедева Л.В, Николаева Н.В., Карамышева В.Н. и др. Успехи диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. 1979. №7. — С. 33 — 36.

63. Лебедева Л.В. Повышение эффективности лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков // Достижения и перспективы борьбы с туберкулезом у детей и подростков. М., 1982. — С. 74 — 78. — (Тр. / Моск. НИИ туберкулеза; Т. 89.).

64. Лебедева J1.B. Современные проблемы химиопрофилактики туберкулеза у детей // Туберкулез у детей и подростков: тез. докл. 3-й науч.-практ. конф. фтизиопедиатров. М., 1997. — С. 13 — 14.

65. Леви Д.Т., Аксенова В.А., Закирова Н. Р. Александрова Н.В. Вакцинация БЦЖ: характеристика препаратов и причины поствакцинальных осложнений // Пробл. туберкулеза. 1999. — №4. — С. 4 — 7.

66. Лобода М.В. Совершенствование профилактики туберкулеза у детей в условиях санатория: автореф. дис. . д-ра мед. наук. / Центр. НИИ туберкулеза. М., 1991. — 46 с.

67. Лугинова Е.Ф., Иванова А.П., Золотарева H.A. Туберкулез у детей и подростков из очагов лекарственно-резистентного туберкулеза // Нац. конгр. по болезням органов дыхания, 11-й: сб. рез. М., 2001. — С 256 — 257.

68. Матинян Н.С., Скачкова Е.И. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза как глобальная проблемаобщественного здоровья // Бюлл. программы ВОЗ по борьбе с туберкулёзом в Рос. Федерации. 2009. — Вып. 8. — С. 13 — 21.

69. Митинская JI.A. Противотуберкулезная вакцинация БЦЖ. — М: Медицина, 1975.-152 с.

70. Митинская JI.A. Эпидемиология туберкулеза у детей: обзор // Клин. вест. 1996.-№3.-С. 3-5.

71. Митинская JT.A., Елуфимова В.Ф., Юхименко Н.В. и др. Выявление туберкулеза у детей из новых групп риска и эффективность химиопрофилактики // Пробл. туберкулеза. 1996. — №6. — С. 333 — 335.

72. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Пробл. лекарственной устойчивости // Рус. мед. журн. 2000. — №12 — С. 469 — 500.

73. Мишин В.Ю., Чуканов В.П., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза. 2002. — №12. — С. 18 -23.

74. Митинская JI.A. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза. 2003. -№1. — С. 19-25.

75. Мишин В.Ю., Наумова А.Н., Комисарова О.Г. Химиотерапия больных с лекарственной устойчивостью M tuberculosis к основным и резервным препаратам // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. -М., 2003. С. 257 — 258.

76. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания: учеб. пособие. М., 2003. — С. 8 — 9.

77. Михайлова C.B. Сравнительная характеристика клинической структуры туберкулеза у детей из очагов туберкулезной инфекции и детей из здорового окружения // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 220 — 221.

78. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: учеб. пособие для врачей. М., 2005. — 142 с.

79. Мишин В.Ю., Стрелис А.К., Чуканов В.И. и др. Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких // Лекции по фтизиопульмонологии: учеб. пособие для студентов мед. вузов. М., 2006. — С. 517 — 526.

80. Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе доказательной медицины // Сб. статей по химиотерапии туберкулеза в современных эпидемиологических условиях. — М., 2008. С. 53 — 65.

81. Михайлова Ю.В., Сон И.М., Скачкова Е.И, Стерликов С.А. Распространение туберкулеза среди детей и подростков в Российской Федерации (анализ данных официальной статистики) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2009.- №1. — С. 5 — 10.

82. Мотанова Л.Н. Клинические проявления туберкулезной инфекции и эффективность дифференцированной химиопрофилактики у детей из контакта с больными активными формами туберкулеза: дис. . д-ра. мед. наук. Владивосток, 1996. — 297 с.

83. Мощенко O.E., Аксенова К.И., Келасова Н.В. и др. Превентивное лечение в очагах туберкулеза // Туберкулез в России: материалы 7-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 172 — 172.

84. Мохначевская А.И. Клинико-функциональная характеристика сочетанной патологии туберкулеза органов дыхания и хронических неспецифических заболеваний бронхолегочной системы у детей и подростков: дис. . канд. мед. наук. М., 2005. — 131 с.

85. Мордовская Л.И. Комплексное профилактическое лечение впервые инфицированных туберкулезом детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. 19 с.

86. Мохначевская А.И., Аксенова В.А., Розинова H.H. Факторы риска заболевания туберкулезом органов дыхания у детей с хроническиминеспецифическими заболеваниями легких // Пробл. туберкулеза и болезни лёгких. 2006. — №1. — С. 6 — 9.

87. Мякишев Т.В., Мишин В.Ю., Рашкевич Е.Е. Распространенность и структура лекарственно устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов молодого возраста // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. -М., 2007. С. 178 — 179.

88. Никитина B.C. Характер и активность остаточных изменений на различных этапах клинического излечения первичного туберкулеза легких у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1974. — 22 с.

89. Носкова О.М., Лозовская М.Э., Король О.И., Шеремет A.B. Методы выявления и характеристика клинических проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков // Пробл. туберкулеза. 1995. — №5. — С. 22 -24.

90. Овсянкина Е.С. Особенности клинического течения туберкулеза у подростков в зависимости от физического развития и гормонального профиля: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1984. — 25 с.

91. Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. Туберкулез у детей и подростков как социальная проблема // Пробл. туберкулеза. 1996. — №6. — С. 36 — 37.

92. Овчинникова Ю.Э. Дифференцированный подход к вопросам химиопрофилактики туберкулеза у детей // Туберкулез у детей и подростков: тез. докл. 3-й Рос. науч.-практ. конф. фтизиопульмонологии / Рос. НИИ фтизиопульмонологии. М., 1997. — С. 14 — 14.

93. Овсянкина Е.С., Заховаева E.H., Куфакова Г.А. и др. Противотуберкулезная помощь детям и подросткам из групп риска по туберкулезу // Пробл. туберкулеза. 2001. — №1. — С. 9 — 12.

94. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Русакова Л.И. и др. Об организационно-методических подходах к лечению туберкулеза у детей и подростков при росте эндемии заболевания // Пробл. туберкулеза. 2001. — № 7. — С. 10 -13.

95. Овчинникова Ю.Э. Осина СЛ. Комплексное лабораторное обследование детей, контактирующих с больными туберкулезом в семье // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 238 — 238.

96. Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б. Туберкулез у подростков в Москве: эпидемическая ситуация и проблемы // Пробл. туберкулеза и болезни лёгких. 2007. — №10. — С. 24 — 29.

97. Овсянкина Е.С, Губкина М.Ф., Кобулашвили М.Г., Панова Л.В. Химиотерапия туберкулеза у детей и подростков: проблемы и пути их решения // Пробл. туберкулеза и болезней лёгких. 2006. — №8. — С. 323 -326.

98. Огошкова И.А., Галюкова Н.И. Соболев Г.С. Эпидемиологические особенности туберкулеза среди детей и подростков в Челябинской области // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 223 — 223.

99. Овсянкина Е.С., Куфакова Г.А. Клиническая и рентгенологическая характеристика на впервые выявленного туберкулеза у детей // Пробл. туберкулеза и болезни лёгких. — 2007. № 1. — С. 1 — 3.

100. Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б., Мейснер А.Ф. Эпидемиология и основные направления противотуберкулезной работы среди детей // Науч. тр. к 80-летию ведущ. противотуберкулезн. учреждения г. Москвы. 10-летию МГНПЦБТ. М., 2007. — С. 22 — 28.

101. Овсянкина Е.С., Кобулашвили М.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных туберкулезом легких детей из очагов туберкулезной инфекции // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 260 — 260.

102. Овсянкина Е.С, Сон И.М., Губкина М.Ф., Профилактика и выявление туберкулеза у детей и подростков // М. 2008.

103. Овсянкина Е.С. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2009. — №1. — С. 3 -5.

104. Павлова М.В. Особенности течения и лечения туберкулеза органов дыхания у подростков в современных эпидемиологических условиях: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. СПб., 2000 — 32 с.

105. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Препараты резерва безопасность применения у детей и подростков // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2005. -№1.-С. 27-28.

106. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Лечение и исходы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2007. — №5. — С. 17 — 20.

107. Панкратова Л.Э. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза по материалам стационара г. Саратова // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. -С. 181 — 181.

108. Попкова Г.Г. Туберкулез внелегочных локализаций у детей // Туберкулез в России. Год 2007: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. -С. 239-239.

109. Попов С.А., Пузанов В.А., Нарвская О.В. Лекарственная устойчивость // Фтизиатрия: нац. рук. М., 2007. — Гл. 5: Этиология. — С. 87 — 90.

110. Перельман М.И. Общие принципы лечения туберкулеза // Сб. статей по химиотерапии туберкулеза в современных эпидемиологических условиях. -М., 2008.-С. 5-25.

111. Перельман М.И. Туберкулёз: взгляд на проблему в России // Новые рубежи развития Российских реформ. М., 2002. — С. 268 — 278.

112. Полуэктова Ф.Г. Особенности течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., -2004. — 19 с.

113. Поддубная Л.В. Влияние медико-эпидемиологических и социальных факторов на характер, течение и исходы первичного локального туберкулеза у детей в возрасте до 7 лет: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Новосибирск., 1997. 19 с.

114. Поддубная Л.В. Вакцинация БЦЖ и ее эффективность у детей // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2006. — № 1. — С. 13 — 16.

115. Поддубная Л.В. Совершенствование лечебно-профилактических мероприятий у детей из семейных очагов туберкулезной инфекции // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. — М., 2007. -С. 281 -281.

116. Пучков Г.К. Лечение и реабилитация детей туберкулезных стационарах и санаториях: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2001. — 44 с.

117. Приймак A.A. Пути совершенствования организации противотуберкулезной службы в РСФСР. М., 1982. — С. 14 — 19. — ( Тр. / Центр. НИИ туберкулёза; Т. 33).

118. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: приказ МЗ РФ от 21.03.2003 года №109. М., 2003. — 347 с.

119. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. М: Медицина, 1970. — 340 с.

120. Разумовская В.Ф. Остаточные изменения и их роль в развитии прогрессирующих форм: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1973. — 32 с.

121. Русакова Л.И. Особенности клинического течения и эффективность комплексного лечения, распространенных процессов туберкулеза органов дыхания у подростков: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2006. — 41 с.

122. Русских Н.Ю., Мотанова Л.Н. Социальная дезадаптация, как фактор, определяющий клиническое течение туберкулеза органов дыхания у детей и подростков // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 263 — 263.

123. Рукосуева О.В., Медведева O.A., Репина Э.С., и др. Клинические и микробиологические особенности рецидивов органов дыхания // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. -С. 183 — 183.

124. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза / ВОЗ. Женева, 2007. — 208 с.

125. Самойлова А.Г., Марьяндышев А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема фтизиатрии (обзор литературы) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2005. — №7. — С. 3 -7.

126. Севастьянова Т. А. Клинико-иммунологическая характеристика начальных проявлений туберкулезной инфекции у детей из группы «повышенного риска» по заболеванию: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1994.-25 с.

127. Сенчихина О.Ю. Медицинская реабилитация детей с хронической бронхолегочной патологией из групп риска по развитию туберкулеза: дис. . канд. мед. наук. М., 2005. — 153 с.

128. Соколова Г.Б. Посттуберкулезные пневмосклерозы у детей (клиника, морфология, лечение): автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1968. — 17 с.

129. Смирнова М.Н. Особенности течения туберкулеза у подростков по данным клинико-иммунологических исследований: дис. . канд. мед. наук. М., 1986.-20 с.

130. Степанов Г.А. Кривожих В.Н. Структура и особенности выявления туберкулеза у детей // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 240 — 240.

131. Сухановский В.П. О зависимости, характере и течении туберкулеза у детей от качества предшествующего диспансерного наблюдения // Пути совершенствования диспансерных методов работы противотуберкулезных учреждений Москвы. М., 1982.- С. 94 — 96.

132. Таточенко В.К., Озерецковский H.A. Вакцинопрофилактика управляемых инфекций у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза М. 1994.

133. Фещенко Ю.И., Мельник В.М., Мыколышин Л.И. Особенности туберкулеза у детей при разных видах контакта с больными активными формами туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 2002. — №1. — С. 24 — 26.

134. Фирсова В.А. Особенности туберкулеза органов дыхания у детей в современных условиях и вопросы патогенеза: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. -М., 1972.-27 с.

135. Фирсова В.А., Овсянкина Е.С. Особенности клинического течения прогрессирующих форм туберкулеза у подростков // Пробл. туберкулеза. -1994.-№1.-С. 13-15.

136. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Григорьева З.П. и др. Подходы комплексной терапии туберкулеза легких у подростков выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 2001. — №1. — С. 28 — 30.

137. Фирсова В.А., Полуэктова Ф.Г., Рыжова А.П. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у подростков, больных туберкулезом // Туберкулез в России: материалы 8-го Рос. съезда фтизиатров. М., 2007. — С. 265- 265.

138. Чугаев Ю.П. Клинико-диагностические аспекты туберкулеза у детей раннего возраста // Профилактика туберкулеза и его осложненных форм у детей и подростков. М., 1989. — С. 48 — 55. — (Тр. / Моск. НИИ туберкулеза; Т. 116).

139. Чугаев Ю.П. Проблемы диагностики туберкулеза у детей // Съезд науч. -мед. ассоц. фтизиатров, 4-ый: тез. докл. М.; Йошкар-Ола, 1999. — С. 150 -151.

140. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. и др. Эффективность искусственного пневмоторакса в лечении больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2004. — №8. — С. 22 — 24.

141. Хоменко А.Г. Теория и практика борьбы с туберкулезом как проблема международного здравоохранения. М.; Медицина, 1975. — 144 с.

142. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М.: Медицина, 1980. -144 с.

143. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза в легких в современных эпидемиологических условиях // Пробл. туберкулеза. 1999. -№1. — С. 22-26.

144. Шилова М.В. Туберкулёз в России в 2006 году. М., 2007. — 45 с.

145. Шилова М.В. Туберкулёз в России в 2007 году. М., 2008. — 151 с.

146. Шкаева JI.П. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в клинике и эпидемиологии туберкулеза органов дыхания: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1981. — 19 с.

147. Юхименко Н.В., Елуфимова В.Ф., Митинская Л.А. Характеристика и причины торпидного (затяжного) течения внутригрудного туберкулеза у детей, особенности химиотерапии исходы // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2006. — №8. — С . 26 — 29.

148. Эрлих П. Методы лечения инфекционных болезней с помощью химических веществ 1907.

149. Beck-Sague С., Dooley S.W., Hutton M.D. et al. Hospital outbreak of multi drag-resistant Mycobacterium tuberculosi infections: factors in transmission to staff and HIV-infected patients // JAMA. 1992. — Vol. 268. — P. 1280- 1286.

150. Beming S.E., Madsen L., Iseman M.D. Long-term safety ofloxacin and ciprofloxacin in the treatmen of mycobacterial infections // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995. — VOL. 151. — P. 2006 — 2009.

151. Benveniste R., Davies J. Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria // Ann. Rev. Biochem. 1973. — Vol. 42. — P. 471 — 506.

152. Barry R., Bloom B.R., Murray C.J. Tuberculosis; Commentary on reemergent killer // Science. 1994. — Vol. 257. — P. — 1055 — 1064.

153. Breathnach A.S., de Ruiter A., Holdsworth G.M.C. et al. An outbreak of multi-drug-resistant tuberculosis in a London teaching hospitals // J. Hosp. Infect. 1998. — Vol. 39. — P. 111 — 117.

154. CDC. WHO/IUATLD Glodal proect on anti-tuberculosis drag resistence survillance // ТВ Notel.-1997. Vol. 4. — P. 15-18.

155. Centers for Disease Control. Tuberculosis-Western Europe, 1974-1991. // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 1993. — Vol. 42. — P. 628 — 631.

156. Cole S.T., Telenti A. Drag resistant in Mycobacterium tuberculosis // Eur. Respir. J. 1995. — Vol. 20. — P. 701 — 713.

157. Crofton J., Mitchison D.A. Streptomycin resistance pulmonary tuberculosis // Brit. Med. J. 1948. — Vol. 2. — P. 1009 — 1015.

158. Crofton J., Home N., Miller F. Clinical tuberculosis. 2 ed. — London; Basingsoke: Macmillan Edication Ltd, 1999. — 222 p.

159. Davies J. Antibiotic resistance mycobacteria // Novartis Found Symp. -1998.-Vol. 217.-P. 195 -205.

160. Edlin B.R., Tokars J.I., Grieco M.N. et al. An outbreak of multidrag-resistant tuberculosis among hospitalized patients with acquired immunodeficiency syndrome //N. Engl. J. Med. 1992. — Vol. 326. -P. 1514 -1521.

161. Ferebee S.H. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis . A general review // Adv. Tuberc. Res. 1969. Vol. 17. — P. 28 — 106.

162. Ferebee S., Mount F. W., Anastasiades A.A. Prophylactic effects of isoniaside of prifnary tuberculosis in children // Am. Rev. Tuberc. 1957. — Vol. 76, N 6. -P. 942-963.

163. Fichl M.A., Uttamchandani R.B., Daikos G. et al. An outbreak of tuberculosis caused by multiple-drag resistant tubercle bacilli among patients with HIV infection // Ann. Intern. Med. 1992. — Vol. 117. — P. 177 — 183.

164. Frieden T., Sterling T. Pablos Mundes A. et al. The emergence of drug resistant tuberculosis in New York City // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. -P. 521 — 526.

165. Fmbregts-van Wezenbreek CSB., Veen J. Control of drag-resistant tuberculosis // Tubercle and Lung Dis. 1995. — Vol. 76. — P. 455 — 459.

166. Hersi A., Elwood K., Cowie R. et al. Multidrag-resistant tuberculosis in • Alberta and British Columbia, 1989 to 1998 // Can Kespire J. -• 1999. Vol. 6.1. P. 155 -160. ‘

167. Hooper D.C, Wolfson J.F. Fluoroquinolonr antimicrobial agents. N. Engl. Med. 1991; Vol. 324 (6): P. 384-394.

168. Iseman M.D., Madsen L.A. Drag resistant tuberculosis // Clin. Chest Med. -1998. — Vol. 10. — P. 341 -353.

169. Kochi A. Vareldzis’B, Styblo K. Multidrug-resistant tuberculosis and its control. Res Microbiol 1943; 144: 104-110.

170. Lambergts-van Weezenbeek C.S.B., Jansen H.M., Veen J. et al. Origin and management of primary and acquired drug-resistant tuberculosis in The Netherlands: the truth behind the rates // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998. — Vol. 2. — P. 296-302.

171. Long R., Njoo H., Hershfield E. Tuberculosis: 3. Epidemiology of the desiase in Canada // CMAJ. 1999, — Vol. 160. — P. 1185 — 1190.

172. Middlenbrook G. Isoniasid- resistance and catalase activity of tubercle bacilli // Am. Rev. Tuberc. 1954. — Vol. 69. — P. 471 — 472.

173. Miller F.J.W., Livingatone Ch. Tuberculosis in Children // Tubercle. -1982. -B.63.-N3.-P. 234-235.

174. Miller F.J.W., Livingatone Ch. Tuberculosis in Children // Tubercle -1982.-B/63 .-N3.-234-23 5.

175. Mitchinson D.A. How drug-resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis // Int. J.Tuberc. Lung Dis. -1998.-Vol. 2.-P. 10- 15.

176. Moore M., MsCray E., Onorato I.M., Castro K.G. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-1996 // JAMA. 1997. — Vol. 273. — P. 833 — 837.

177. Moore M., McCray E., Onorato I.M. Cross-matching jfTB and AIDS 2003 resistance: TB patients with HIV co-infection, United Sates, 1993-1994 // Publ. Health Rep. 1999. — Vol. 114. — P. 269 — 277.

178. McDermontt W., Muschenheim C., Hadley SJ. et al. Streptomycin in the treatment of tuberculosis in humans // Ann. Intern. Med. 1947. — Vol. 27. — P. 769 — 822.

179. Herzog H. History of tuberculosis // Respiration. 1999. — Vol. 6. — P. 5 — 10.

180. Pablos -MMndez A., Sterling T.R., Frieden T.R. Multiplex PCR assay specific for the multidrug-resistant strain W of Mycobacterium tuberculosis 1994-1997 // N. Engl. J. Med. 1996. — Vol. 245. — P. 1453 — 1457.

181. Pablos-Mendos A., Raviglione M.C., Laszlo A. et al. Global surveillance for anituberculosis drug resistance, 1994-1997 // N. Engl. J. Med. 1998. — Vol. 338.-P. 1641- 1649.

182. Pearson M.L., Jereb J.A., Frieden T.R. et al. Nosocomial transmission of multi drag-resistant Mycobacterium tuberculosis: a risk to patients and health care workers // Ann. Intern. Med. 1992. — Vol. 117. — P. 191 — 196.

183. Portugal I., Covas M.J., Brum L. et al. Outbreak of multiple drug-resistant tuberculosis in Lisbon: detection by restriction flagment length polymorphism analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1999. — Vol. 3. — P. 207 -213.

184. Ruan F. The forgotten plague: how the battle against tuberculosis was won -and lost Boston: Little, Broun Co., 1992. — P. 123 — 126.

185. Sensi P., Maggi N., Telenti F, Chemical modification and biological properties of rifampicins // Antimicrob. Agents Chemother. — 1966. Vol. 6. -P. 699-714.

186. Sreevansan S., Stockbauer K.E., Pan X. et al. Etambutol resistant Mycobacterium tuberculosis: critical role of embB mutations // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. — Vol. 41. — P. 1677 — 1681.

187. Snider D.E., Cauthen G.M., Farer L.S. et al. Drag-resistant tuberculosis // Am. Rev. Resp. Dis. 1991. — Vol. 144. — P. 732 — 732.

188. Snider D.E., Kelly GD, Cauhen Gm, e al. Infection and among contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible cases. // Am Rev RespirDis 1985; Vol. 132: P/ 125-335.

189. Schwoebel V., Decludt B., de Benoist A. et al. Multidrag-resistant tuberculosis in Franse 1992-4: two case-control stud-ies // Brit. Med. J. 1998. — Vol. 317. -P. 630- 631.

190. Valway S.E., Greifinger R.B., Papania M. et al. Multidrag-resistant tuberculosis in the New York State Prison System, 1990-1991 // J. Infect. Dis. -1994. Vol. 17. — P. 151 — 156.

191. Viskum K., Kok-Jensen A. Multidrag-resistant tuberculosis in Denmark 1993-1995 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. — Vol. — P. 29 — 301.

192. Wiskum K., Kok-Jensen A. Multidrag-resistant tuberculosis in Denmark 1993 1995//Int. J. Tuberc. Lung. Dis. — 1997. — Vol. 1, N4. — P. 299-301.

193. WHO/IUATLD Clobal Working Group on Anti-tuberculosis Drug Resistance Global surveillance for on antituberculosis drug resistance, 19941997 // New Engl J Med 1998, Vol. 338. p. 164-149.

источник