Противотуберкулезное средство. Бедаквилина фумарат — белый или почти белый порошок, практически нерастворим в водных средах.
Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие бедаквилина обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5’трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.
Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых ( в т.ч. с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью * ) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90 0,06 мкг/мл).
* Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину, при чувствительности к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда.
Пре-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из фторхинолонов или к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и к любому инъекционному препарату второго ряда.
В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный эффект.
Всасывание. При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Cmax в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема бедаквилина. Cmax и AUC увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения Тmax и T1/2 . Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина его следует принимать во время еды.
Распределение. Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким Vd (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет >99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через ГЭБ незначительно.
Метаболизм. Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro , является CYP3A4 .
В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2 , CYP2A6 , CYP2C8 /9/10, CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 , CYP3A4 /5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1А 2, CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 ).
Метаболит М2 не оказывает существенный клинический эффект с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4–6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.
Выведение. Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного бедаквилина. После достижения Cmax концентрация бедаквилина в плазме снижается триэкспоненциальным образом. Терминальный T1/2 бедаквилина и М2 составляет около 5,5 мес (в среднем от 2 до 8 мес), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.
Фармакокинетика в различных группах
По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.
Педиатрические пациенты ( Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м 2 ) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма бедаквилина на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления его из плазмы будет низкой.
Пациенты с недостаточностью функции печени. После однократного приема бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC672 ч для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
ВИЧ-инфицированные пациенты. Данные о фармакокинетике бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены.
Расовая/этническая принадлежность. Данные популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, свидетельствуют о том, что системная экспозиция ( AUC ) бедаквилина у афроамериканцев на 34% ниже, чем у пациентов других расовых категорий. Это снижение экспозиции не является клинически значимым, также не наблюдается четкой взаимосвязи между экспозицией бедаквилина и ответом на лечение в клинических испытаниях у больных с МЛУ-ТБ. Кроме того, степень ответа была сопоставима у пациентов различных расовых категорий, которые завершили 24 недельное лечение бедаквилином.
Бедаквилин показан к применению у взрослых пациентов (≥18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Бедаквилин следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости ЛС .
Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность ( Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м 2 ); тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности в этой группе).
Удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); декомпенсированная сердечная недостаточность; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT или с развитием аритмии по типу torsade de pointes; у пациентов с брадиаритмией, в т.ч. в анамнезе; у пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); у пациентов с гипотиреозом, в т.ч. в анамнезе; одновременное применение с ЛС , удлиняющими интервал QT; совместное применение с лопинавиром/ритонавиром; у больных пожилого возраста (65 лет и старше).
Не следует использовать бедаквилин для лечения латентной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, лекарственно-чувствительного туберкулеза, внелегочного туберкулеза, инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями.
Безопасность и эффективность бедаквилина в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ не установлена, клинические данные ограничены.
Беременность. Безопасность бедаквилина при беременности не установлена, поэтому он противопоказан к применению у беременных женщин.
Период лактации. Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет. Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Категория действия на плод по FDA — B.
Исследования репродукции у животных (крысы, кролики) не выявили неблагоприятное влияние бедаквилина на плод. Адекватные и строго контролируемые исследования применения бедаквилина у беременных женщин не проведены.
Применение бедаквилина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли бедаквилин и его метаболит в молоко женщин, но исследования у крыс показали, что ЛС концентрируется в грудном молоке. У крыс, получавших бедаквилин в дозах, равных или превышающих в 2 раза клиническую дозу (на основе сравнения AUC) концентрации в молоке были в 6 и 12 раз выше, чем Cmax в плазме матери. У детенышей этих крыс наблюдалось снижение массы тела в сравнении с контрольными животными в течение всего периода лактации. Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.
Нежелательные побочные реакции на бедаквилин были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших бедаквилин в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были тошнота (35,3% в группе бедаквилина и 25,7% в группе плацебо); боль в суставах (29,4 в группе бедаквилина и 20% в группе плацебо); головная боль (23,5 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо); рвота (20,6 в группе бедаквилина и 22,9% в группе плацебо) и головокружение (12,7 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо).
Нежелательные реакции на бедаквилин перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до ЦНС ) : очень часто — головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны ССС : часто — удлинение интервала QT на ЭКГ .
Нарушения со стороны ЖКТ : очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах; часто — боль в мышцах.
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований ЛС , не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.
Неблагоприятные реакции при применении бедаквилина были выявлены на основании объединенных данных по безопасности, полученных при лечении 335 больных, получавших бедаквилин в течение 8 нед (исследование 2) и 24 нед (исследования 1 и 3) в предлагаемой дозе. Исследования 1 и 2 — рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования у пациентов с диагностированным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В исследованиях 1 и 2 пациенты получали бедаквилин или плацебо в сочетании с другими ЛС , которые используются для лечения МЛУ-ТБ. Исследование 3 — открытое несравнительное исследование с применением бедаквилина у ранее леченных пациентов с легочным МЛУ-ТБ.
В исследовании 1 35% больных были темнокожие, 17,5% — латиноамериканцы, 12,5% — белокожие, 9,4% — азиаты и 25,6% — другой расы. Восемь из 79 (10,1%) пациентов в группе бедаквилина и 16 из 81 (19,8%) пациентов в группе плацебо были ВИЧ-инфицированными. Семь (8,9%) больных, получавших бедаквилин, и шесть (7,4%) больных в группе плацебо выбыли из исследования 1 из-за развития побочных эффектов.
Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 1 и отмечавшиеся у больных, принимавших бедаквилин (N=79) чаще, чем при приеме плацебо (N=81).
Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (N/%) при приеме бедаквилина, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.
Тошнота 30/38% (26/32%), артралгия 26/33% (18/22%), головная боль 22/28% (10/12%), кровохарканье 14/18% (9/11%), боль в груди 9/11% (6/7%), анорексия 7/9% (3/4%), повышение трансаминаз * 7/9% (1/1%), сыпь 6/8% (3/4%), увеличение амилазы крови 2/3% (1/1%).
* — термин «повышение трансаминаз» включает увеличение активности трансаминаз, увеличение активности АСТ , увеличение активности АЛТ , повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени.
В неконтролируемом исследовании 3 никаких дополнительных побочных реакций выявлено не было.
В исследованиях 1 и 2 увеличение уровня аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза выше ВГН , выявлялось чаще в группе лечения бедаквилином (11/102 [10,8%] против 6/105 [5,7%]), чем в группе плацебо. В исследовании 3 у 22/230 (9,6%) пациентов уровень АЛТ или АСТ был ≥3 ВГН в течение всего периода лечения.
Бедаквилин in vitro не оказывает значимое воздействие на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (см. «Фармакология. Фармакокинетика. Метаболизм.»).
CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro . Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4 .
Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4 . В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4 , назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) (см. «Меры предосторожности»).
Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4 . При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 дня) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, Cmax и Cmin на 9 и 33% соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности печеночных трансаминаз (см. «Меры предосторожности»).
Другие противотуберкулезные препараты. Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.
Противомикробные ЛС . Совместное применение многократных доз бедаквилина (400 мг в сутки) с многократными дозами изониазида/пиразинамида (300 мг/2000 мг в сутки) у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений экспозиции ( AUC ) бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у больных МЛУ-ТБ не наблюдалось значительное влияние бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.
Антиретровирусные ЛС . В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и комбинацией лопинавир (400 мг)/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать бедаквилин совместно с комбинацией лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС (см. «Меры предосторожности»).
Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 нед) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимые изменения содержания бедаквилина в плазме крови.
Клинические данные по совместному применению антиретровирусных ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).
Эфавиренз. Сочетанное применение разовой дозы бедаквилина 400 мг и 600 мг эфавиренза ежедневно в течение 27 дней у здоровых добровольцев приводило примерно к 20% снижению в AUCinf бедаквилина; Cmax бедаквилина не изменялась. AUC и Cmax основного метаболита бедаквилина (М2) увеличивались на 70 и 80% соответственно. Эффект эфавиренца на фармакокинетику бедаквилина и М2 в равновесном состоянии не был оценен. Одновременного применения бедаквилина и эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A следует избегать.
ЛС, удлиняющие интервал QT . Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и ЛС , удлиняющими интервал QT , ограничена.
Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с ЛС , которые удлиняют интервал QT . В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема ЛС наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих ЛС по отдельности.
В открытом исследовании фазы 2 отмечается удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 нед (на 31,9 мс), по сравнению с пациентами, в схеме которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс).
Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилина отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. «Побочные действия»).
Лечение. Опыт лечения острой передозировки бедаквилина отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT . Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при приеме активированного угля. Поскольку бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.
Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.
Штаммы М. tuberculosis, выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).
Влияние на летальность. В рандомизированном клиническом исследовании С208 фазы 2 было отмечено увеличение уровня летальности в группе бедаквилина (10/79) по сравнению с группой плацебо (3/81). В группе бедаквилина во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях причинами смерти в группе бедаквилина были алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 в группе бедаквилина наступил в период первых 24 нед терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов в группе бедаквилина произошли после окончания приема бедаквилина (в диапазоне 86–911 дней, медиана времени развития смерти составила 344 дня после приема последней дозы). Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимая корреляция между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным ЛС , ВИЧ-статусом или тяжестью заболевания не выявлена. Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительное удлинение интервала QTc или клинически значимые аритмии.
В открытом исследовании С209 фазы 2 16 из 233 (6,9%) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти — туберкулез, из них у 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.
Влияние на удлинение интервала QT . В контролируемом исследовании фазы 2 наблюдалось среднее увеличение QT , с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 нед терапии (в группе бедаквилина — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24-х нед терапии наблюдалось на 18-й нед и составило 15,7 мс в группе приема бедаквилина в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема бедаквилина (т.е. после 24-й нед) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.
В открытом исследовании С209 фазы 2 у пациентов, в схеме лечения которых были другие противотуберкулезные ЛС , влияющие на удлинение интервала QTcF, включая клофазимин, наблюдалось увеличение интервала пропорционально количеству препаратов в схеме лечения. У пациентов, в схеме лечения которых был только бедаквилин, как ЛС влияющее на удлинение интервала QTcF, максимально увеличение интервала составляло 23,7 мс и не превышало 480 мс. У пациентов, имеющих по крайней мере 2 препарата в схеме лечения с побочным действием на интервал QTcF, отмечалось максимальное увеличение интервала на 30,7 мс, удлинение интервала свыше 500 мс наблюдалось у одного пациента. Случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии torsade de pointes не зарегистрированы. Данные об изменении интервала QTcF при совместном применении бедаквилина и клофазимина см. «Взаимодействие».
В ходе клинических исследований не отмечена четкая корреляция клинически значимого удлинения интервала QT или нарушения сердечного ритма среди пациентов с летальным исходом (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).
Перед началом терапии бедаквилином и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTcF.
Перед началом терапии бедаквилином необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.
Начало терапии бедаквилином не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения бедаквилина превышают потенциальные риски:
— интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу torsade de pointes;
— брадиаритмия, в т.ч. в анамнезе;
— электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
— гипотиреоз, в т.ч. в анамнезе.
Отсутствуют данные по применению бедаквилина у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.
Терапию бедаквилином и любыми другими ЛС , удлиняющими интервал QT , следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT .
При совместном применении бедаквилина с ЛС , вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, т.к. нельзя исключать аддитивный или синергический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT . В случае, если совместное применение таких ЛС с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ (см. «Взаимодействие»).
Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4 . Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4 , назначаемых системно, т.к. возможно снижение его терапевтического действия (см. «Взаимодействие»).
Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 , назначаемыми системно, более 14 дней подряд, т.к. возможно увеличение времени терапевтического действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (≥14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с бедаквилином необходима оценка отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина (см. «Взаимодействие»).
Следует назначать бедаквилин совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина.
Гепатотоксичность. На фоне терапии бедаквилином (в комбинации с другими противотуберкулезными ЛС) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными ЛС без добавления бедаквилина (плацебо): в клиническом исследовании С208 увеличение активности аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза выше ВГН встречалось чаще в группе бедаквилина 11/102 (10,8 %), чем в группе плацебо 6/105 (5,7%). В группе бедаквилина большинство случаев было зарегистрировано в период первых 24 нед терапии и данные случаи были обратимыми.
Во 2 стадии исследования С208 повышение активности аминотрансфераз в крови наблюдалось у 7/79 (8,9%) пациентов в группе бедаквилина и у 1/81 (1,2%) пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). В связи с этим следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень ЩФ , билирубина) перед началом терапии бедаквилином, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.
У пациентов, принимающих бедаквилин, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, AЛT и/или билирубина), а также наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия. тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо проводить особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.
Если активность аминотрансфераз (AЛT, ACT) превышает ВГН в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием бедаквилина и/или прием гепатотоксичных ЛС .
Прием бедаквилина необходимо прекратить при повышении активности аминотрансфераз, сопровождаемом повышением общего билирубина более чем в 2 раза больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более, чем в 8 раз больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше ВГН , сохраняющееся в течение 2 нед .
В период применения бедаквилина следует избегать прием алкоголя и ЛС , обладающих гепатотоксическим эффектом.
Серьезные побочные реакции. Необходимо информировать больных о том, что при применении бедаквилина могут возникнуть следующие серьезные побочные эффекты: летальный исход, нарушение сердечного ритма, гепатит. Кроме того, следует сообщить пациентам о других возможных побочных эффектах: тошнота, боль в суставах, головная боль, повышение амилазы крови, кровохарканье, боль в грудной клетке, анорексия, сыпь. Может понадобиться дополнительное исследование для контроля или снижения вероятности побочных эффектов.
Педиатрические пациенты ( ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании бедаквилина у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ-ТБ, не принимающих антиретровирусную терапию.
Пациенты с внелегочным туберкулезом. У пациентов с поражением ЦНС и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность бедаквилина не изучены.
Пациентам различных этнических групп коррекция дозы не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.
Таблетки бедаквилина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
источник
Сиртуро — новый препарат, назначаемый для терапии пациентов с диагностированным туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. В медицинской литературе подобные формы патологии именуют МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ соответственно.
Данные разновидности туберкулезной инфекции представляют серьезную проблему, так как вероятность летального исхода при таком диагнозе достигает 49%. До недавнего времени не существовало адекватных схем терапии. Во многих странах на сегодняшний день основной протокол лечения туберкулеза включает прием Изониазида и Рифампицина.
Однако при МЛУ (ШЛУ)-ТБ подобные методики увеличивают вероятность повышения чувствительности и формирования перекрестной резистентности.
Подобные схемы терапии применялись до 2013 года. Затем на фармацевтическом рынке стали появляться новые противотуберкулезные медикаменты, которые отличаются от ранее существующих противомикробных лекарств принципиально другим механизмом действия. Первым стал зарегистрированный в ноябре 2013 года Перхлозон (тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат).
Его часто назначают как альтернативу лекарству Микобутин. В этом же году на фармацевтическом рынке появился Сиртуро (активный компонент бедаквилин). В годах вышли новые рекомендации, регламентирующие порядок применения этих медикаментов у различных категорий пациентов.
Производителем бедаквилина под торговым названием Sirturo является основанная в Бельгии врачом Полом Янссеном фармацевтическая компания Janssen Pharmaceuticals. Первым медикаментом корпорации стал Фентанил (1950 г., долгое время применялся для проведения анестезии). В 1957 году Janssen выпустила на рынок Галоперидол, одно из наиболее используемых средств для лечения шизофрении.
В 1961 г. Janssen Pharmaceuticals вошла в состав всемирно известной корпорации Johnson & Johnson (США), что позволило увеличить финансирование научных разработок для создания новых оригинальных медикаментов. Результатом такого сотрудничества стало появление более 80 лекарств, одним их них и является Сиртуро (международное непатентованное наименование, МНН — бедаквилин).
Сиртуро не является противотуберкулезным средством первой очереди. Использование таблеток возможно только при подтвержденной резистентности к другим противомикробным медикаментам. Самолечение (даже если соблюдены рекомендации инструкции по применению) противопоказано и может привести к серьезным последствиям, включая летальный исход из-за непрогнозируемого развития лекарственной устойчивости. Перед тем как выписать таблетки, врач должен подробно разъяснить, от чего они и как правильно их принимать.
Сиртуро доступен в виде таблеток.
Каждая таблетка содержит 120,9 мг бедаквилина (основного ингредиента) в виде фумарата, что соответствует 100 мг терапевтически активной субстанции. Пилюля не покрыта оболочкой, белого цвета, диаметром чуть больше 1 см. На таблетке выгравировано «Т207» с одной стороны и 100 с другой.
Для обеспечения должных фармакокинетических свойств медикамента в качестве вспомогательных ингредиентов производитель использует диоксид кремния, крахмал, натрия кокармеллозу, гипромеллозу, лактозу, целлюлозу, полисорбат и магния стеарат. Также в состав препарата входит очищенная вода, которая быстро абсорбируется в процессе растворения пилюли в желудочно-кишечном тракте.
По медицинской систематике Сиртуро является противомикробным препаратом, активным в отношении возбудителя туберкулезной инфекции.
Принцип бактерицидного действия бедаквилина на патогенную флору связан со специфическим угнетением активности фермента, необходимого для выработки аденозин-3-фосфорной кислоты (АТФ). Данное соединение — неотъемлемая часть энергетического обмена микробной клетки, и угнетение АТФ вызывает необратимую гибель микобактерий.
Бедаквилин проявляет специфическую активность в отношении Mycobacterium tuberculosis (устойчивые и резистентные штаммы). Препарат действует как на интенсивно делящиеся бактерии, так и находящиеся вне фазы репликации. Терапевтическая концентрация колеблется в пределах —
Внутриклеточная активность бедаквилина существенно превосходит внеклеточную. В экспериментах с участием животных лекарственное вещество обладало как бактерицидным, так и бактериостатическим действием.
Спектр бактериостатической активности Сиртуро ограничивается Mycobacterium tuberculosis и не распространяется на M. xenopi, M. novocastrense, M. shimodei. Другие штаммы бактерий также не чувствительны к действию бедаквилина.
Развитие резистентности. Формирование устойчивости к влиянию лекарственного средства специалисты связывают с мутацией гена atpE. Однако в ходе экспериментов были выявлены случаи резистентности и при отсутствии подобных изменений. Поэтому существует еще как минимум один механизм развития устойчивости, однако на сегодняшний день он не известен.
Чтобы свести к минимуму риск резистентности и оценить целесообразность назначения Сиртуро, перед началом терапии необходимо провести соответствующие диагностические тесты, изучить результаты анализов, сделанных до курса лечения.
Абсорбция. Пиковые концентрации действующего вещества в плазме регистрировали приблизительно через 5 часов. Площадь под кривой «уровень лекарства — время» увеличивается в соответствии с назначаемой дозировкой. Прием медикамента одновременно с едой повышает биодоступность активного компонента.
Распределение. Связывание с белками превышает 99% как в образцах тканей животных, так и человека. С протеинами взаимодействует как бедаквилин, так и продукты биотрансформации (основной — N-монодесметил М2). Средство обнаруживают практически во всех тканях, однако в головном мозге содержание бедаквилина невелико.
Биотрансформация. Метаболические превращения Сиртуро преимущественно протекают с вовлечением ферментов группы CYP3А4. В результате образуется N-монодесметил (в медицинской литературе его часто обозначают как М2).
Элиминация. В соответствии с данными клинических исследований, бедаквилин практически на 100% выделяется через кишечник, доля элиминации с мочой не превышает 0,001%. Общая продолжительность полувыведения основного ингредиента и образующегося в ходе метаболизма соединения составляет около полугода. Такую особенность объясняют медленным высвобождением бедаквилина и М2 из периферических тканей.
Фармакокинетические параметры у отдельных категорий больных. В клинических исследованиях не принимали участия пациенты младше 18 лет. В настоящее время разрабатываются критерии возможности испытания действия лекарственного средства в педиатрической практике.
Поражения печени легкой и умеренной степени тяжести незначительно влияют на фармакокинетику лекарства, поэтому в таких случаях изменения дозы обычно не требуется.
В клинических исследованиях не принимали участие пациенты с клиренсом креатинина ниже 40 мл/минуту. Специалисты предполагают, что влияние заболеваний почек на фармакокинетику Сиртуро минимально. Однако конкретные данные о безопасности медикамента отсутствуют.
В клинических испытаниях участвовали пациенты в возрасте поэтому данные о фармакологических свойствах лекарственного средства у пожилых больных отсутствуют. Это требует осторожности в использовании препарата.
Пол и расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику медикамента.
Бедаквилина фумарат внешне представляет собой белый порошок. Практически нерастворим в водных растворах. Международное непатентованное наименование — Bedaquiline, эмпирическая формула — С32Н31BrN2O2ˑC4H4O4. Молекулярная масса — 555,50 — 671,58. Код по АТХ — J04АК05.
Сиртуро прописывают в составе комплексной терапии для лечения легочной формы туберкулезной инфекции с множественной лекарственной резистентностью. Учитывая наличие факторов риска, использование средства целесообразно, если другие схемы терапии не оказали должного эффекта.
Абсолютными противопоказаниями к назначению Сиртуро служат:
- индивидуальная непереносимость лекарства;
- детский и подростковый возраст (до 18 лет);
- беременность.
На время лечения настоятельно рекомендуют отказаться от грудного вскармливания. Соотношение клинической эффективности и безопасности применения лекарственного средства у пациентов с тяжелыми поражениями печени и почек неизвестно.
Прием Сиртуро должен контролироваться специалистом с опытом в области лечения резистентных форм ТБ-инфекции. Параллельно пациент должен принимать как минимум 3 противомикробных препарата (в соответствии с результатами бактериологического посева мокроты in vitro).
Если по каким-либо причинам диагностические исследования провести невозможно, в дополнение к Sirturo прописывают 4 противотуберкулезных медикамента. Их прием продолжают и после окончания курса терапии бедаквилином.
Суточная дозировка препарата отличается в зависимости от периода лечения и составляет в сутки. Общая продолжительность курса приема Сиртуро — 24 недели.
Специалисты считают нецелесообразным применение медикамента дольше полугода. Назначение возможно только по строгим жизненным показаниям.
Таблетки принимают во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Пропуск дозы. Пациента предупреждают, что от соблюдения режима дозирования и рекомендаций врача в целом зависит успех и эффективность терапии. Если прием таблеток пропущен в первые 14 дней лечения, применение препарата продолжают в прежнем режиме (пить сразу двойную дозу противопоказано).
Если таблетки пропущены на неделе терапии, принять их следует как можно раньше. После этого лечение продолжают в стандартном режиме.
Особые группы пациентов. Препарат прописывают с осторожностью пациентам в возрасте старше также относительным противопоказанием служат тяжелые заболевания печени и почек. Снижение дозы нецелесообразно и может привести к резистентности патогенной флоры.
Чаще других на фоне приема Сиртуро возникают такие нежелательные явления:
- головная боль;
- кардиоваскулярные осложнения, связанные с удлинением интервала QT;
- тошнота и рвота;
- расстройства стула;
- нарушения со стороны печени;
- боли в мышцах и суставах.
Также возможно головокружение, что ограничивает способность к концентрации внимания и вождению транспорта.
При одновременном приеме с сильными индукторами и ингибиторами CYP3A4 высока вероятность развития тяжелых побочных реакций. Установлено, что возможно безопасное применение с Микобутином (Mycobutin) и другими противотуберкулезными лекарствами, препаратами для лечения ВИЧ.
Потребление спиртных напитков противопоказано из-за риска гепатотоксичности.
Нет данных относительно безопасности и эффективности приема Сиртуро дольше 24 недель. Также неизвестно, насколько целесообразно назначение медикамента при внелегочном туберкулезе, инфекциях, вызванных другими микобактериями (за исключением M.tuberculosis), латентной форме патологии.
Влияние на летальность. В клиническом исследовании (120 недель) летальные исходы в группе Сиртуро встречались чаще. Однако неизвестно, насколько смерть пациента связана с приемом лекарственного препарата. Тем не менее назначение бедаквилина возможно только в том случае, если другие схемы лечения не принесли желаемого результата.
Влияние на удлинение интервала QT. Прием медикамента провоцирует удлинение интервала QT. Поэтому ЭКГ-исследование обязательно проводят до начала терапии, затем повторяют раз в 4 недели. Дополнительно выполняют анализы для оценки уровня Na+, Mg2+, К+ (особенно при риске кардиоваскулярных осложнений).
С осторожностью назначают с медикаментами, удлиняющие интервал QT (в частности, с некоторыми фторхинолонами).
По строгим жизненным показаниям применение Сиртуро возможно в таких случаях:
- наличие сердечных приступов в анамнезе;
- тяжелые аритмии;
- снижение концентрации калия;
- наследственная предрасположенность к удлинению интервала QT;
- нарушения секреторной активности щитовидной железы.
Показаниями к прекращению лечения служат вентрикулярная аритмия, удлинение интервала QT на 50 мс и более (при проведении нескольких ЭКГ).
Комбинированный прием индукторов/ингибиторов CYP3A4. Подобных лекарственных сочетаний рекомендуют избегать.
Воздействие на функцию печени. В клинических исследованиях отмечали случаи нарушения работы печени. Поэтому необходимо проведение соответствующих анализов раз в 4 недели. О тяжелой гепатотоксичности свидетельствует повышение АЛТ и/или АСТ в 5 раз больше нормы. В таком случае терапию останавливают.
Данных о безопасности применения Сиртуро в период беременности и лактации нет.
На сегодняшний день нет данных относительно специфической терапии острой передозировки Сиртуро. Общие превентивные меры сводятся к поддержанию основных жизненных функций, включая контроль паттерна ЭЭГ (особое внимание обращают на интервал QT). В короткие сроки после приема таблеток эффективно промывание желудка или применение адсорбентов (активированного угля и т.д.). Бедаквилин практически полностью связывается с белками плазмы, поэтому диализ неэффективен.
источник
- Показания к применению
- Побочные действия
Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) — противотуберкулезный препарат с новым механизмом действия, который влияет на жизнедеятельность возбудителей туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) путем подавления аденозинтрифосфатсинтазы (АТФ-синтазы) — фермента, который необходим для энергообеспечения клеток бактерии. Угнетение АТФ-синтеза приводит к гибели микобактерии туберкулеза в организме человека.
Новый лекарственный препарат Бедаквилин (Bedaquiline), который уже используется в некоторых странах мира для лечения резистентного туберкулеза, был одобрен FDA после многообещающих результатов клинических испытаний.
Бедаквилин – это первый принципиально новый препарат, который был одобрен Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения туберкулеза за последние 40 лет.
Исследования показали, что этот препарат особенно эффективен против мультирезистентных штаммов микобактерии туберкулеза (MDR-TB). Этот препарат уменьшает время, необходимое для получения отрицательных анализов, на треть, а также увеличивает долю участников с отрицательными анализами через 6 месяцев с 58% до 79%.
Эти результаты – огромный прогресс по сравнению с существующими методами лечения мультирезистентного туберкулеза. Бедаквилин эффективен уже после 12 недель лечения, а другие препараты дают результат только через 18-24 месяцев терапии. И даже тогда процент эффективности нынешних методов варьирует от 11% до 78%.
В декабре 2012 года Бедаквилин был одобрен для лечения мультирезистентного ТВ Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в рамках ускоренной процедуры. Таким образом, бедаквилин стал первым препаратом нового класса, одобренным для лечения ТБ за более чем 40 лет.
В ходе Фазы II клинических испытаний Бедаквилин показал многообещающую действие против ТБ с расширенной резистентностью. Применение данного препарата сократило среднее время негативизации мокроты с 18 до 12 недель и увеличило долю участников испытаний с отрицательным результатом анализов на шестом месяце лечения с 58 до 79 процентов. В то же время, бедаквилин вызвал ряд серьезных опасений, которые следует рассмотреть до того, как начинать испытания препарата среди людей с мультирезистентным ТВ.
Наибольшее внимание было уделено влиянию бедаквилина на удлинение интервала QT — потенциально серьезное нарушение ритма сердца. Другие препараты также вызывают удлинение интервала QT, в том числе моксифлоксацин и еще один новый препарат для лечения мультирезистентного ТВ — деламанид (разработан компанией Otsuka).
Среди других побочных эффектов бедаквилина — токсическое действие на печень, накопления фосфолипидов в клетках и даже летальный исход. В одном из клинических испытаний Фазы II в группе, получавшей бедаквилин, умерло гораздо больше участников, чем в группе плацебо. Хотя в этих смертей нет общей причины и произошли они через месяц после завершения испытаний, FDA не исключает возможной связи с применением бедаквилина. Поскольку в бедаквилина длительный период полураспада, то есть он остается в организме достаточно длительное время, препарат может представлять риск побочного действия на пациентов даже после прекращения его приема.
В настоящее время очень мало действенных методов лечения мультирезистентного ТВ и ТВ с расширенной резистентностью, и многие пациенты не переносят существующие схемы лечения в связи с сильными побочными эффектами и рисками, включая потерю слуха, неврологические нарушения и потерю пигментации кожи. Однако, необходимо больше информации и клинических данных для управления рисками, связанными с применением бедаквилина. Нужно, чтобы люди понимали: бедаквилин предназначен не для всех пациентов с ТБ, а скорее для тех, которые не переносят другие препараты против мультирезистентного ТВ, к которым их ТВ восприимчив, и для пациентов, которые могут не выжить без бедаквилина, так как других вариантов лечение просто нет.
Бедаквилин серьезно меняет ситуацию в области лечения мультирезистентного ТВ и ТВ с расширенной резистентностью. Однако, в случае с мультирезистентным ТВ у нас есть установленные стандарты лечения и другие варианты сокращения продолжительности лечения с использованием существующих препаратов, таких как рифапентин компании Sanofi, или экспериментальных препаратов, таких как PA-824, разработанного Глобальным альянсом по разработке противотуберкулезных препаратов (TB Alliance ), которые все еще не могут похвастаться показателями безопасности, наблюдаемых в ходе Фазы II испытаний бедаквилина. Консорциум клинических испытаний по туберкулезу CDC вскоре начнет Фазу III клинических испытаний, чтобы выяснить, способна ли замена рифампицина рифапентин сократить срок лечения мультирезистентного ТВ с 6 до 4 месяцев. TB Alliance также испытывает четырехмесячный курс лечения мультирезистеного ТВ, состоящий из комбинации PA-824, моксифлоксацина и пиразинамиду.
Пациенты с чувствительным ТВ сталкиваются с совершенно другим соотношением преимуществ и рисков, чем люди с мультирезистентным ТВ. В настоящее время существует безопасный и эффективный стандарт лечения чувствительного ТВ, хотя мы согласны, что шесть месяцев — это слишком долго, и этот срок необходимо сокращать. Безопасность обычного курса лечения и имеющиеся данные не позволяют рассматривать бедаквилин как лучший способ сокращения сроков лечения мультирезистентного ТВ. Мы считаем, что прежде чем исследовать эффективность бедаквилина при чувствительном ТВ, нам необходимо получить больше информации об этом новый препарат, особенно при его длительном присутствии в организме, а также и об общих побочных эффектов. Кроме того, использование бедаквилина в рамках лечения первого ряда может на самом деле повысить риск развития лекарственной устойчивости, оставляя пациентам меньше вариантов лечения.
источник
Результаты применения бедаквилина в комплексном лечении больных туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью
Дата публикации: 01.03.2017 2017-03-01
Статья просмотрена: 1780 раз
Абулкасимов С. П., Пулатов Ж. А., Мухамедов Х. Х., Саидорипов К. А. Результаты применения бедаквилина в комплексном лечении больных туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью // Молодой ученый. 2017. №5.2. С. 4-5. URL https://moluch.ru/archive/139/39857/ (дата обращения: 12.07.2019).
Бедаквилин (диарилхинолон) является новым противотуберкулезным препаратом с новым механизмом действия, зарегистрированным в России, Европе и США для лечения туберкулеза с определенными профилями устойчивости или для пациентов, у которых имеется непереносимость некоторых противотуберкулезных препаратов, используемых для лечения МЛУ ТБ (множественно-лекарственно-устойчивый туберкулез). В настоящее время имеется клинический опыт применения бедаквилина среди нескольких сотен пациентов, в комбинации с перепрофилированными препаратами, которые показали улучшение результатов лечения среди пациентов с ранее неблагоприятным прогнозом или без вариантов МЛУ ТБ лечения. Бедаквилин может удлинить QT интервал и внезапную остановку сердца. При наличии побочных эффектов, они могут быть купированы посредством стандартного наблюдения, и лишь небольшому количеству пациентов, потребуется необходимость прекращения бедаквилина [1, с. 19].
Цель: изучить результаты применения бедаквилина в комплексном лечении больных с ШЛУ ТБ (широко-лекарственно-устойчивый туберкулез) и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину.
Материал и методы исследования: Относительно новый препарат бедаквилин начали применять для лечения больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину с ноября 2015 г. в комплексе с другими препаратами 3-го ряда. Охвачено лечением бедаквилина 61 больной. Из 61 больных ШЛУ установлен у 57 больных, пре- ШЛУ с устойчивостью к офлоксацину – у 4 больных. Из 61 больных у 17 (27,8%) были сопутствующие заболевания: сахарный диабет – у 12, гепатит В – у 2, гепатит С – у 2, полиартрит гормонозависимый – у 1.
Бедаквилин назначали в первые 2 недели ежедневно по 400 мг, в последующие 22 недели 3 раза в недели (понедельник, среда, пятница) по 200 мг. Возраст больных колебался от 20 до 60 лет. По гендерному составу: мужчин было – 39 (63,9%), женщин – 22 (26,1%). Мужчин было больше чем женщин. Из 61 больного 50 – принимали бедаквилин в течении 6 месяцев, у 1 больной на 5-м месяце лечения вынуждены были отменить бедаквилин из-за выраженных нарушений ритма сердца – экстросистолии по типу бигимении. 7 больных (11,5%) принимали бедаквилин в течении от 10 дней до 2-х месяцев. Они были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и сняты из когорты больных, лечащихся бедаквилином. Поэтому у этих больных результат был не оценен.
Всем больным до включения в режим лечения бедаквилина в комплексе с другими препаратами 3-го ряда, проводили наряду с другими исследованиями ЭКГ (электрокардиографию), микроскопию мазка мокроты и посев на жидкой среде, обследования в крови уровня калия, магния, функцию печени (АЛТ-аланинтрансаминаза, АСТ-аспартаттрансаминаза, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин).
На первом месяце лечения еженедельно проводили ЭКГ, во 2-м месяце лечения 2 раза в месяц, начиная с 3-го месяца 1 раз в месяц. Одновременно, уровень калия также обследовали в 1-й месяц лечения еженедельно, во 2-м месяце – 2 раза в месяц, начиная с 3-го месяца ежемесячно. Функцию печени обследовали до начала лечения и ежемесячно в ходе лечения, т. к. бедаквилин обладает гепатотоксичностью. Одновременно проводили УЗИ (ультразвуковое исследование) печени и почек.
При обнаружении на ЭКГ изменения консультировались кардиологом и проводили соответствующую сердечную терапию (препараты калия – аспаркам, калий хлор, панангин, метаболики – рибоксин, милдронат, кокарбаксилаза, тиотриозолин, препараты улучшающие кровообращение – актовегин) и проводили ЭКГ почаще чем в мониторинге стандартов обследования. На ЭКГ у 3-х больных (4,9%) наблюдались нарушения ритма в виде желудочковые экстросистолии. Всем этим 3-м больным проведено Холтеровское обследование. У 1 больного из этих 3-х пришлось отменить бедаквилин на 2 недели. У 1-го больного на 5-м месяце лечение вынуждены были отменить препарат из-за выраженной экстросистолии по типу бигимении. У 1-го больного на фоне кордарона экстросистолии исчезли без отмены препарата. У 25 (41%) больных наблюдались на ЭКГ признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной, перегородочной и задней стенки левого желудочка, которые купировались препаратами калия, рибоксином, милдронатом, кокарбаксилазой, тиотриозолином, актовегином. Одновременно продолжили терапию бедаквилином.
Снижение уровня калия наблюдались только у 2-х больных, которые нормализовались после курса терапии внутривенного вливания на 5% глюкозе препаратов калия (аспаркам, калий хлор, панангин).
Всем больным ежемесячно проводили исследования мокроты: по 2 раза микроскопию мазка мокроты и посев на жидкой среде.
Абациллирование подтвержденный методом посева наступило с 3-го месяца лечения у 12 больных (19,7%), с 4-го месяца – у 14 (22,9%), с 5-го месяца лечения у – 15 (24,6%), с 6-го месяца у – 10 (16,4%). У 51 больных (83,6%) абациллирование подтверждено методом посева.
3 больных умерли (4,9%) от начала лечения с бедаквилином от 1 мес. до 4-х месс.: 1 – умер от профузного легочного кровотечения, 1 – умер от напряженного спонтанного пневмоторакса, 1 – умер от острого инфаркта миокарда. Инфаркт миокарда нами был расценен как осложнение бедаквилина, т. к. больная была молодая, 31 лет, на предыдущих ЭКГ 1 раз были признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной области. На последующих на 4-х ЭКГ у данной больной признаки нарушения коронарного кровообращения не были, были только дистрофические изменения в миокарде, ЧСС 85 в минуту. 1 больная умерла на амбулаторном этапе лечения после выписки из стационара через 2 мес. от сердечного приступа, который расценили как осложнение применения бедаквилина, у которой в мокроте достигнуто абациллирование.
- При применении бедаквилина нарушения ритма сердца в виде экстросистолии наблюдаются в 4,9%, нарушения коронарного кровоборащения в 41%.
- У 2-х больных летальный исход связан с применением бедаквилина, что составляет 3,3%.
- Своевременно проведенная сердечная терапия позволяет продолжит лечение без отмены бедаквилина, что повышает эффективность лечения больных с ШЛУ ТБ.
4.Результаты применения нового препарата бедаквилина в комплексном лечении ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ наряду с перепрофилированными препаратами указывает на высокую эффективность и достижения абациллирования такого тяжелого контингента до 83,6%.
- World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. World Health Organization, 2013.
источник