Что такое устойчивость к антибиотикам при туберкулезе

Лекарственно-устойчивый туберкулёз имеет высокий уровень сопротивления к воздействию медикаментозных средств.

Такой иммунитет к лекарствам возникает из-за неправильного применения антибиотиков во время химиотерапии у тех пациентов, чей общий туберкулёз наиболее чувствителен к препаратам.

Болезнь данной формы протекает намного тяжелее, чем изначальная его вариация и требует новые лекарства, которые окажут влияние на состав мутировавших бактерий. С течением времени эта форма приобрела массовый характер ещё и потому, что пациенты обращаются к врачу с большим опозданием и не обращают внимания на симптомы.

Симптомами устойчивого туберкулёза являются следующие показатели:

Хронические заболевания вдруг начали обостряться и носить более тяжёлый, продолжительный характер.
Рентген легких показал полосы большого размера, тогда как в изначальном варианте обычной формы должны быть небольшие очаги.
Осложнения в виде инфекционных заболеваний, с которыми туберкулёз хорошо взаимодействует из-за большого содержания бактерий в мокроте.
Очень ослабленный иммунитет.

Причины возникновения и непосредственного формирования ШЛУ-ТБ включают в себя:

Заражение конкретно данной формой болезни.
Изменение классического состава бактерий в ходе лечения обычного туберкулёза. В большинстве случаев состав бактерий, характеризующийся содержанием нарушенных частей, не играет роли, но если лечение изначально было неправильным или недостаточным, то этот факт немаловажен.
Остаточные свойства ранее переносимой болезни, которая впоследствии перерастает в туберкулёз с высоким уровнем устойчивости к медикаментозным средствам. Как правило, это обусловлено прекращением лечения на полпути, будь это даже просто простуда.
Содержание человека в тюрьме или, например, следственном изоляторе. Возникновение болезни в таких условиях объясняется высоким количеством людей.
Люди, не имеющие постоянного места жительства и подвластные заражению.
Наличие алкоголизма или наркозависимости.
Низкий иммунитет.
Наличие СПИДа.
Неправильная диагностика обычного туберкулёза. Как правило, это выписка не тех лекарств или окончание лечебной деятельности раньше срока. Если терапия носит правильный курс, то нарушение структуры бактерий никак не скажется на развитии болезни.

Лекарственно-устойчивый туберкулёз (в дальнейшем просто устойчивый) имеет несколько осложнённых вариаций:

С широкой лекарственной устойчивостью, или, как его ещё называют, ШЛУ-ТБ. Эта форма характерна тем, что четыре наиболее распространенных медикаментозных препарата не могут повлиять на данное заболевание. Причиной развития такой вариации может послужить первоначальное лечение обычной формы, а также применение тех препаратов, которые рекомендуется использовать с наибольшей аккуратностью.

Фото 1. Рентгеновский снимок лёгких с устойчивой формой туберкулёза.

С абсолютной лекарственной устойчивостью. Рамки заболевания весьма стёрты и не имеют четких границ. Тестирования на чувствительность к медикаментозным средствам неоднозначны и ограничены практикой применения полученных результатов.
Туберкулёз совместно с фармаконадзором. Врачи, изучающие туберкулёз, пришли к выводу, что диагностика и деятельность, направленная на устранение заболевания, среди людей с совершенно разным демографическим статусом, областью питания и параллельным заболеванием ВИЧ, может оказывать существенную негативную реакцию на воздействие лекарств.

Многое зависит от индивидуальной версии болезни и её уровня чувствительности, в зависимости от которой врач определяет дальнейшее лечение. Терапия включает резервные препараты, используемые от 1,5 до 2 лет. Больше половины пациентов чувствуют себя прекрасно после лечения.

Справка. В редких случаях используется хирургический метод, который включает удаление части легкого, после операции используются резервные препараты, лечение сопровождается наблюдением с помощью медосмотров.

При терапии такого туберкулёза врачи, во-первых, базируются на обязательной длительности с отсутствием какого-либо прерывания. Только в этом случае по истечении нескольких месяцев можно увидеть улучшение. Во-вторых, важную роль играет комбинирование различных препаратов, не дающих организму привыкнуть к определенному набору. И всё это должно быть под постоянным наблюдением врачей.

Важно! Лечение устойчивого туберкулёза осложняется тем, что препараты, используемые при обычной форме, в данном случае бессильны: мутировавшие бактерии равнодушны к стандартному набору медикаментозных средств.

От обычного заброшенного туберкулёза родилась лекарственно-устойчивая версия с её различными примерами. Ко всему прочему, отказ от лечения может потянуть за собой новые болезни, которые легко уживаются с туберкулёзом.

Устойчивый туберкулез — осложненная форма, требующая непосредственного вмешательства врачей в самые короткие сроки. В случае правильного подбора медикаментозных препаратов эффект от лечения будет виден через полгода.

Фото 2. Упаковка антибиотика Изониазид в форме таблеток дозировкой 300 мг. Производитель «Sandoz». Это наиболее популярный препарат, применяющийся для лечения туберкулёза.

К окончанию лечения (1,5—2 года) в 80% наступает успех, и пациенты чувствуют себя хорошо. Советы специалистов сводятся к тому, что после наступления желаемого результата, необходимо изредка проверять свой организм, чтобы быть уверенным в его исправности и хорошем состоянии.

Внимание! Опасность отказа от лечения велика, ведь в этом случае болезнь будет только развиваться и осложняться всё новыми и новыми симптомами.

В видео рассказывается о причинах возникновения лекарственно-устойчивого туберкулёза, про особенности лечения такой болезни и о том, насколько она опаснее обычной.

источник

Особенную тревогу у врачей фтизиатров вызывает широкое распространение серьезной формы заболевания под названием множественная лекарственная устойчивость при туберкулезе или МЛУ-ТБ. Что это значит? Ответ можно найти в предлагаемой статье.

Данный вид туберкулезной инфекции характеризуется отсутствием эффективности использования самых действенных препаратов, способных противостоять пагубному воздействию на организм палочки Коха.

Основным фактором, способствующими развитию устойчивости микобактерий туберкулеза к сильнейшим препаратам, используемым при лечении инфекции, считается нарушение пациентами рекомендаций относительно приема лекарств. Это нерегулярность или неправильная дозировка.

В большинстве случаев подобное отношение приводит к ситуации, когда самые эффективные медикаментозные средства не справляются с болезнетворными бактериями, что ставит под угрозу жизнь пациента.

Способность бактерий туберкулеза противостоять воздействию исключительно сильных лекарственных препаратов обуславливается многообразием факторов, основным их которых является неверный подход к их использованию.

Формирование устойчивости микобактерий является результатом их хромосомной мутации, вызванной отсутствием чувствительности некоторых из них к лекарственным средствам или нарушением концентрации используемого препарата. В этом случае погибают не все бактерии, выжившие наследуют резистентность к препаратам.

Среди других факторов, способствующих приобретению микобактериями устойчивой формы, следует отметить:

Отсутствие своевременного выявления наличия у пациента первичной устойчивости к препаратам.
Преждевременное прекращение лечения, прерывание курса.
Несвоевременный и нерегулярный прием лекарства.
Уменьшение предписанной дозировки.
Низкое качество препаратов.
Отсутствие проверки сочетаемости и эффективности используемых медикаментозных средств.
Допущение ошибки в выборе схемы лечения.

Возникновение перекрестной резистентности, когда устойчивость к одному из используемых препаратов может спровоцировать отсутствие чувствительности и к другому.

Устойчивость возбудителя инфекции зачастую является следствием халатного отношения пациента, прекращающего прием медикаментов при улучшении самочувствия до окончания полного курса терапии. Рецидив туберкулеза способствует его прогрессированию, но уже в устойчивой форме.

Среди других причин следует отметить ошибки врачей и отсутствие необходимых препаратов.

Классификация проявления устойчивости возбудителя инфекции к медикаментозному лечению выделяет три категории. В каждой из них рассматриваются определенные химиопрепараты, на которые у микобактерий вырабатывается резистентность (устойчивость).

Отличительной особенностью туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью является отсутствие возможности вылечить его сильнейшими препаратами, эффективными при терапевтическом воздействии на обычный туберкулез, хотя возбудителем инфекции является одна и та же палочка Коха.

Это основные и наиболее мощные противотуберкулезные химиопрепараты первого ряда — Рифампицин и Изониазид. Они признаны самыми эффективными в борьбе с туберкулезом, однако при наличии МЛУ они не могут уничтожить палочку Коха даже без проявления устойчивости к препаратам другого ряда.

Множественная лекарственная устойчивость с трудом поддается лечению, что объясняется исключительной агрессивностью и живучестью микобактерий, утративших чувствительность к препаратам противотуберкулезной направленности.

В отличие от МЛУ при туберкулезе с широкой лекарственной устойчивостью наблюдается отсутствие чувствительности не только к Иониазиду и Рифампицину, но и ко всем представителям фторхинолонов, относящихся к препаратам второго ряда противотуберкулезных средств. Кроме этого данная форма туберкулеза обладает устойчивостью к медикаментам 3 ряда (Капреомицину, Амикацину и Канамицину), что в значительной степени затрудняет выбор тактики лечения.

Следует признать, что данный термин наиболее точно характеризует туберкулез, сопровождающийся проявлением резистентности палочки Коха ко всем противотуберкулезным препаратам.

Подобное отсутствие чувствительности микобактерий возникает вследствие мутации или упущений в ходе лечения патологии. В этом случае лечение пациента весьма затруднено и зачастую становится причиной летального исхода.

Кроме перечисленных видов заболевания необходимо учитывать возможность проявления:

Первичной устойчивости микобактерий, при которой инфицирование пациента произошло от больного, являющегося носителем устойчивой бактерии.
Приобретенной устойчивости, возникшей через определенный период после начала терапевтического курса.
Монорезистентности – к одному какому-то лекарству.
Полирезистентности – одновременно к нескольким препаратам.

Мультирезистентный туберкулез, сопровождающийся повышенной устойчивостью микобактерий к лекарственным противотуберкулезным средствам, характеризуется не только слабой эффективностью терапевтического воздействия на возбудителя инфекции, но и высокой вероятностью летального исхода. Лечение такой формы заболевания отличается сложностью и длительностью.

О подозрении на множественную лекарственную устойчивость можно говорить в следующих ситуациях:

если не наблюдается улучшение от терапевтического лечения;
если туберкулезный процесс прогрессирует, несмотря на регулярный прием лекарственных средств;
если продолжается выделение микобактерии.

На начальном этапе туберкулеза определить наличие лекарственно устойчивой формы удается только с помощью специального тестирования.

Определение вида МЛУ является важным этапом комплексного подхода и определяющим фактором в выборе схемы терапии.

Медикаментозное терапевтическое воздействие предусматривает использование различных комбинаций химиопрепаратов 1 и 2 ряда. Кроме этого при тяжелом течении заболевания допускается использование лекарственной группы, относящейся к 3 ряду.

Среди непреложных принципов воздействия лекарственных средств на туберкулезную палочку следует учитывать следующие:

адекватный выбор средств;
комплексный подход к использованию препаратов;
непрерывность терапевтического курса;
систематический контроль медицинских работников над соблюдением правил приема лекарственных средств.

Кроме этого лекарственно устойчивый туберкулез предусматривает проведение терапевтического курса согласно стандартным схемам с учетом подбора эффективных средств, дозировки, соответствующего режима и продолжительности лечения.

Принципиально важными требованиями при лечении пациентов с множественной лекарственной устойчивостью становятся:

Применение единовременного использования 5 противотуберкулезных препаратов, не утративших чувствительность к выявленным микобактериям. В зависимости от степени тяжести допускается назначение дополнительных средств.
Использование максимальной дозировки с целью эффективного воздействия на бактерии туберкулеза.
Обязательное продолжение курса антибиотиков на протяжении полугода после момента, свидетельствующего об отсутствии микобактерий в организме пациента.
Общая продолжительность лечения после выздоровления составляет от полутора года до двух лет, несмотря на полученные отрицательные результаты.
В отличие от обычной формы туберкулеза, предусматривающей одноразовое применение медикаментов в сутки, больной с МЛУ при туберкулезе получает лекарства в 2 или 3 приема на протяжении 24 часов. Процедура проходит под обязательным контролем медиков.

Обязательным условием является строгий учет пациентов и их официальное согласие на предложенную схему терапии.

Использование лекарств из 2 и 3 ряда провоцирует проявление большого количества побочных эффектов. Это:

общее недомогание;
позывы к рвоте, тошнота;
плохой аппетит;
снижение слуха;
присутствие боли в суставах;
нервное напряжение, тревожность, головокружение.

Подобные симптомы характерны в основном для начального этапа лечебного курса. Но оставлять их без внимания не следует. Необходимо сообщить об этом врачу. Он скорректирует дозировку или подберет аналогичный препарат.

Прерывать лечение не следует, так как это приведет к еще большей агрессивности и устойчивости микобактерий, и лечить туберкулез будет еще сложнее.

Характерная ошибка, приводящая к устойчивости туберкулезной палочки, — это ситуация, при которой пациент при улучшении состояния считает, что окончательно вылечился и прекращает прием лекарств.

В результате возобновление лечебного курса не дает положительных результатов вследствие развития мультирезистентной устойчивости микобактерий.

Подобрать эффективные препараты в таком случае уже не представляется возможным. Это вызывает необходимость хирургического удаления пораженного органа.

Исход операции предсказать трудно. При этом после нее сохраняется необходимость в дальнейшем терапевтическом воздействии во избежание рецидива туберкулезного процесса. Однако подбор действенных препаратов в значительной мере осложняется и даже становится практически невозможным, что приводит к неминуемой смерти пациента.

Предупредить вероятность развития МЛУ при туберкулезе удается только в случае неукоснительного следования основным принципам лечения. С этой целью пациенту следует настроиться на сложный и длительный курс терапии, а также строгое выполнение указаний врача.

источник

Способность бактерий туберкулеза быстро развивать устойчивость к лекарственным препаратам – одна из причин широкого распространения инфекции, снижения эффективности и удорожания лечения.

Когда у пациента диагностируется лекарственно-устойчивый туберкулез, то это означает, что лечение предстоит долгое, затратное и без гарантий эффективности. Чаще эта форма выявляется у пациентов с длительным анамнезом заболевания. Но иногда туберкулез, устойчивый к препаратам, диагностируется у здоровых, ранее не лечившихся людей.

Это случается при инфицировании их возбудителем, получившем устойчивость в организме больного «со стажем». Создается довольно тяжелая ситуация – организм молодой и сильный, а справиться с инфекцией не может – лекарства не помогают, и процесс прогрессирует.

Лекарственно-устойчивый туберкулез формируется тогда, когда из-за спонтанных мутаций появляются бактерии, нечувствительные к лекарству, или когда не удается поддерживать необходимую концентрацию препарата в крови. В результате гибнут не все возбудители, менее чувствительные выживают. Если применяется несколько антибиотиков, то устойчивые бактерии могут быть уничтожены ими.

При монотерапии или при неправильно подобранной схеме выжившие палочки размножаются, и их потомки наследуют свойство резистентности к данному лекарству. Невосприимчивость туберкулезной палочки закрепляется генетически. Так формируется лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

Формированию устойчивости способствуют некоторые клинические ситуации. Знание этих условий необходимо для предотвращения перехода заболевания в устойчивую форму:

недостаточная продолжительность курса лечения;
пропуски в приеме препаратов;
использование дозы лекарства, ниже рекомендованной;
использование некачественных лекарственных средств;
назначение сочетаний химиопрепаратов без проверки чувствительности к ним (если один из препаратов неэффективен, вероятность формирования резистентности к другому велика);
назначение нерациональных схем;
использование противотуберкулезных антибиотиков с широким спектром антимикробной активности (фторхинолонов) для лечения других бактериальных инфекций (например, пневмонии) с нераспознанным туберкулезом;
перекрестная резистентность – если появляется резистентность к одному химиопрепарату может возникнуть резистентность и к другому из того же класса.

Стоит помнить, что одна из основных причин развития лекарственно-устойчивого туберкулеза – недостаточная приверженность терапии.

Больные, достигая положительных результатов терапии, часто перестают адекватно оценивать серьезность ситуации и начинают пропускать прием лекарств, а то и вовсе бросают лечение. Если к этому моменту не наступило выздоровление, через некоторое время заболевание снова начинает прогрессировать, но уже в виде устойчивой формы туберкулеза. Есть и другие причины формирования устойчивости (врачебные ошибки, недочеты в организации лечебного процесса, отсутствие лекарств).

Особую значимость в появлении лекарственно устойчивого туберкулеза имеет заболеваемость в местах лишения свободы. В появлении и распространении форм туберкулеза, устойчивого к лечению, среди лиц из МЛС участвуют следующие факторы:

высокая скученность зараженных людей;
пребывание социально неадаптированных лиц с высоким уровнем заболеваемости совместно с относительно благополучными заключенными;
недостаточное обеспечение медикаментами;
отсутствие преемственности в лечении (некоторая часть туберкулезных больных не обращаются в диспансеры после освобождения и не лечится).

Эта группа людей служит постоянным источником устойчивых штаммов возбудителя. В результате, излечение вновь заразившихся больных становится все более проблематичным, растет уровень заболеваемости, количество тяжелых форм и летальных исходов.

Важно! Заражение человека микобактерией, устойчивой к препаратам, ведет к заболеванию первично резистентным туберкулезом, который даже при выявлении на ранних стадиях очень плохо поддается лечению.

Туберкулезная палочка может приобретать резистентность к нескольким химиопрепаратам. Чем более устойчива палочка, тем сложнее подобрать схему лечения. В зависимости от того, к каким препаратам возбудитель нечувствителен, выделяется 3 формы лекарственно-устойчивого туберкулеза:

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Эта форма диагностируется при устойчивости микобактерии к двум самым сильным противотуберкулезным химиопрепаратам первой линии – Изониазиду и Рифампицину, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим препаратам этой группы.
Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Она диагностируется при устойчивости к Изониазиду, Рифампицину и другим препаратам – любому из фторхинолонов и любому из инъекционных антибиотиков третьей линии (Канамицину, Амикацину или Капреомицину).
Абсолютно устойчивый туберкулез. Этот термин не является официально признанным медицинским сообществом, но он хорошо отражает ситуацию – микобактерия резистентна ко всем химиопрепаратам, тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) к которым проводилось.

Кроме этого, различают первичную, когда больной изначально инфицирован устойчивой бактерией, и приобретенную устойчивость, появившуюся минимум после месяца лечения, монорезистентность (к одному из препаратов) и полирезистентность (к нескольким лекарственным средствам). Выделение туберкулеза МЛУ производится для стандартизации стратегий лечения этих больных.

Клинически эта форма болезни в момент постановки диагноза ничем не отличается, разница – в ответе на лечение. Заподозрить лекарственно-устойчивый туберкулез можно при отсутствии эффекта от терапии в течение 4–6 месяцев, при прогрессировании процесса на фоне приема лекарств, при продолжающемся бактериовыделении свыше 4 месяцев.

В идеале, тестирование на лекарственную чувствительность должно проводиться всем больным при установлении диагноза, по крайней мере, к основным химиопрепаратам. Организационно это не всегда возможно, поэтому определение чувствительности должно проводиться как минимум больным из групп риска:

больным, ранее получавшим лечение по поводу туберкулеза;
ВИЧ-инфицированным;
работникам медицинских учреждений;
пациентам, бывшим в контакте с больными устойчивыми формами или с умершим от МЛУ-ТБ;
больным, продолжающим выделять микобактерию после 4 месяцев лечения;
освободившиеся из МЛС.

Лечение больных с МЛУ–ТБ проводится в соответствии со стандартными схемами. В разработке стратегии лечения должны учитываться не только аспекты подбора препаратов и режима дозирования.

Важно! Для успешного лечения необходимо уделять внимание мотивации больных к соблюдению режима приема лекарств и выдерживанию необходимой продолжительности курса.

Основные принципы терапии лекарственно устойчивого туберкулеза:

назначается одновременно 5 химиопрепаратов с доказанной чувствительностью к выделенному штамму, а при эмпирическом лечении или при тяжелых формах поражения – и более пяти препаратов;
применяют максимальные дозы;
инъекционные антибиотики продолжают вводить еще 6 месяцев после прекращения бактериовыделения;
после получения отрицательного посева мокроты лечение продолжается еще 18 месяцев, общая продолжительность составляет около 2 лет;
прием лекарств производится под контролем медицинского персонала 6 дней в неделю 2–3 раза (в зависимости от схемы) в день;
обязательно получение информированного согласия на лечение;
учет этих больных в единой базе данных.

Количество больных туберкулезом во всем мире постоянно увеличивается, в том числе и из-за роста числа больных, инфицированных устойчивыми штаммами. Кроме того, заболеваемость туберкулезом имеет довольно выраженный социальный характер. Ему подвержены в большей степени как раз именно те люди, лечение которых сложнее контролировать. Знание этих фактов, понимание механизмов развития устойчивости и строгое следование рекомендациям, разработанным научным сообществом – инструменты, дающие надежду на обретение контроля над этой болезнью.

источник

Сегодня туберкулез представляет собой серьезную медицинскую проблему. Заболеваемость туберкулезом все больше возрастает. Лечение становится все менее эффективным, поскольку возбудитель приобретает устойчивость к применяемым антибактериальным препаратам. Фармацевтические компании разрабатывают все новые средства, но со временем и они перестают быть эффективными. В настоящее время многие специалисты убеждены, что антибиотики при туберкулезе остаются единственным надежным средством лечения этого заболевания.

Для лечения применяют преимущественно антибиотики группы аминогликозидов. Наиболее эффективными средствами этой группы являются канамицин и амикацин. Также применяют антибиотики из группы полипептидов, представленные такими препаратами, как капреомицин, циклосерин. Хорошо зарекомендовали себя фторхинолоны. Из этой группы наилучшим образом зарекомендовали себя такие препараты, как ломефлокацин, ципрофлоксацин офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин.

Необходимо учитывать, что антибиотики назначаются каждому пациенту индивидуально с учетом чувствительности возбудителя к действующему веществу. Также обязательно учитываются результаты анализа, текущее состояние пациента, степень тяжести заболевания, сопутствующие заболевания. Это связано с тем, что антибиотики, назначаемые для лечения туберкулеза, очень опасны, токсичны и оказывают воздействие не только на возбудителя, но и на организм человека.

При подборе оптимальной схемы лечения, врач старается подобрать такой вариант, при котором препарат будет оказывать максимальное воздействие на микроорганизм, убивая возбудителя заболевания. Также нужно обеспечить минимальное влияние лекарственного препарата на организм человека, обезопасив при этом печень, почки, сердце и другие системы от опасных осложнений.

Большую опасность представляет так называемый лекарственноустойчивый туберкулез – это форма заболевания, при которой возбудитель приобретает устойчивость к применяемому лекарственному препарату, и другим препаратам. Такое может возникнуть при низкой дозировке, при неправильном подборе лекарственного средства, при внезапной мутации микроорганизма.

Если нарушить схему приема препаратов, не принять вовремя препарат, или уменьшить дозу, бактерия может подвергнуться мутации и обрести устойчивость. В редких случаях устойчивость бывает первичной. В большинстве случаев она является результатом неправильной терапии и безответственного отношения пациента к лечению.

Устойчивость может быть как единичной, так и множественной. При единичной микроорганизм приобретает устойчивость только к одному лекарственному препарату. В таком случае сохраняется возможность назначения альтернативного варианта, к которому еще не выработана устойчивость. Более опасной считается множественная устойчивость, при которой бактерия приобретает устойчивость к двум и более микроорганизмам, либо ко всей смежной группе. Это лишает врача возможности подобрать эффективное лечение. В результате болезнь прогрессирует, а лечения для нее нет.

В случае обретения устойчивости возбудителем врачи ищут способы преодолеть инфекцию. Здесь может помочь тест на чувствительность к антибиотикам, который покажет, к какому препарату у возбудителя все еще сохраняется устойчивость. Также при обнаружении эффективного средства можно подобрать его оптимальную дозировку. Но проблема состоит в том, что не всегда есть возможность провести такое исследование и зачастую потому, что не хватает времени. Исследование проводится не мене месяца, потому что сначала необходимо вырастить необходимое количество возбудителя, и только после этого можно провести исследование. В большинстве случае врач не располагает таким временем, поскольку пациент может умереть за это время. Нужно предпринимать срочные меры.

В таком случае обычно медики идут эмпирическим путем, пробуя различные комбинации препаратов. При этом рекомендуется подбирать препараты таким образом, что они перекрывали спектр действия друг друга и воздействовали на различные группы микроорганизмов. Также важно, что был различный механизм действия препарата. Это позволит повысить шанс на успешное лечение. Например, целесообразно применение препарата, который разрушает клеточную мембрану микроорганизма, тем самым предотвращая его дальнейшее развитие. Тогда вторым препаратом стоит выбрать тот, который будет направлен на ингибирование синтеза ферментов и основных биохимических циклов возбудителя, что также приведет к гибели микроорганизма. Таким образом, у нас появляется возможность воздействия на один и тот же микроорганизм с различных сторон.

Часто назначают изониазид и рифампицин, которые могут быть весьма эффективны в отношении возбудителя, но крайне опасны для организма. Они оказывают множественные побочные эффекты на печень, почки, сердце. Изониазид является одним из основных средств, при помощи которых травят собак и кошек. Уровень токсичности говорит сам за себя. Препараты могут разрушать клетки печени и почек, могут вызвать язву желудка. При превышении дозировки или длительном приеме развивается сильная интоксикация, которая может закончиться полным отказом печени и почек.

Поэтому принимать препараты нужно в комплексе с гепатопротекторами и нефропротекторами, всегда держать под рукой противоядие на случай отравления. Антидотом изониазид является пиридоксин, или витамин В. При появлении любых отрицательных побочных эффектов нужно сразу же обращаться к врачу. Прекращать прием или снижать дозу самостоятельно также нельзя, поскольку микроорганизм приобретет устойчивость, и вылечить заболевание будет невозможно. К сожалению, не принимать лекарственные средства больному туберкулезом нельзя, несмотря на высокий риск, поскольку это смертельное заболевание, которое без лечения закончится летальным исходом. Кроме того, заболевание считается социально опасным, поскольку больной может заразить окружающих. Болезнь передается контактным и воздушно-капельным путем.

Изониазид и рифампицин – не единственные возможные комбинации лекарственных препаратов. Средства подбираются индивидуально для каждого человека. При этом комбинация может содержать 5 антибактериальных препаратов и более. Один или два препарата берутся из основных, остальные – из резервных противотуберкулезных средств.

Часто назначают антибиотики в комбинации с противогрибковыми препаратами. Это связано с тем, что развитие грибковой инфекции является одним из побочных эффектов длительной и усиленной антибактериальной терапии. Погибает нормальная микрофлора, ее место очень быстро занимает грибок, который начинает бесконтрольно расти и размножаться. Чаще всего развиваются тяжелые кандидозы, которые поражают гениталии, кишечник, ротовую полость, и другие микробиоценозы. Для подавления роста грибка наиболее эффективным средством считается флюконазол.

Относительно новым лекарственным средством в лечении туберкулеза является перхлозон – препарат, который эффективен в отношении форм микроорганизмов, устойчивых к лекарственным препаратам. Но механизм действия и последствия применения его все еще остаются неизученными.

Также антибиотики против туберкулеза могут существенно снижать иммунитет, в результате чего развивается бактериальная и вирусная микрофлора, организм более подвержен различным заболеваниям. Для поддержания иммунитета назначают противотуберкулезные антибиотики в комплексе с иммуномоделирующими или иммуностимулирующими средствами. Это препараты, которые направлены на восстановление иммунитета человека.

Чаще всего применяют такие препараты, как тактивин и тималин, интерфероны, лейкинферон. В любом случае. Подбирать необходимый препарат должен только врач-иммунолог.

Лекарства против туберкулеза выдаются людям бесплатно. Для этого нужно стать на учет в противотуберкулезный диспансер.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

При лечении туберкулеза в основном постоянно используется антибиотики рифампицин. Он сильный, достаточно эффективный, обладает мощным антибактериальным эффектом. До его появления туберкулез считался неизлечимой смертельной болезнью, от которой умирал каждый третий пациент. Но сегодня это средство дает нам возможность преодолеть заболевание.

Но и в этом случае существует проблема: бактерии сумели выработать устойчивость и к нему. Наблюдается все больше случаев, при которых возбудитель остается нечувствительным и лечение не приносит никаких результатов. В таком случае необходимо комбинировать препараты, искать эффективные комбинации. Многие врачи спасаются тем, что назначают рифампицин совместно с изониазидом. В такой комбинации усиливается как эффективность препаратов с точки зрения воздействия на возбудителя заболевания, так и увеличивается его токсичность и риск возникновения побочных эффектов для организма.

Проблему устойчивости удалось частично решать индийским ученым. Так, они изобрели новое соединение, которое пока еще обладает исключительной активностью в отношении возбудителей заболевания – десметилрифампицин. Это средство было синтезировано в биохимической лаборатории, представляет собой модификацию традиционного рифампицина. Обладает более выраженным антибактериальным действием в отношении микобактерий туберкулеза. Для достижения такого эффекта ученые моернизировали прекурсор лекарственного средства для лечения туберкулезной инфекции. Разработка выполнена молекулярно-генетическими и биохимическими методами. Пока бактериям не удавалось выработать устойчивость к этому соединению, поэтому на сегодня десметилрифампицин можно считать самым эффективным лекарственным средством против туберкулеза. Но проблема состоит в том, что средство еще не поступило в промышленное производство. Оно было получено только в лабораторных условиях, но для того чтобы оно стало доступно людям, необходимо пройти ряд доклинических и клинических исследований.

[11], [12], [13]

Проблема чувствительности и ее постоянного снижения – одна из самых актуальных тем современной фтизиатрии и пульмонологии. Туберкулез можно лечить антибиотиками. При этом появление нового лекарственного средства всегда сначала эффективно, но со временем у возбудителя вырабатывается к нему устойчивость, и антибиотик перестает действовать.

Выработка устойчивости является естественным механизмом адаптации микроорганизма к меняющимся условиям. Возбудители туберкулеза – микобактерии представляют собой крошечные микроорганизмы, которые также постоянно развиваются и стремятся к выживанию и повышению численности собственной популяции. Для этого постоянно появляются все новые и новые механизмы адаптации к действию антибиотиков.

Фармацевтическая промышленность, в свою очередь, стремится изучить эти механизмы и преодолеть их. Все новые эффективные средства преодолевают механизм устойчивости бактерий. Но со временем они вырабатывают новые факторы, и антибиотик вновь становится неэффективным, что побуждает фармацевтом на дальнейшие поиски лекарственных средств.

Решить проблему можно путем комбинации нескольких средств. Для того чтобы точно определить, насколько эффективным окажется антибиотик, проводят предварительный анализ на антибиотикочувствительность. Для этого у пациента берут на исследование биологический материал, который предположительно содержит возбудителей заболевания. При туберкулезе легких берут чаще всего смывы с поверхности носоглотки, глотки. Может потребоваться эндотрахеальный или альвеолярный секрет, мокрота, которую забирают методом пункции. Чаще всего больного просто просят собрать утреннюю порцию мокроты в чашку Петри и принести на исследование.

Затем исследуемый материал пересеивают на питательную среду, вносят факторы роста и помещают в условия термостата при оптимальных условиях для роста микроорганизма. Растет он очень медленно, даже при внесении факторов роста. В среднем, требуется примерно месяц на то, чтобы вырастить достаточное для дальнейшего исследования количество микроорганизмов. Рост микроорганизмов проверяют каждую неделю.

По достижении необходимых показателей роста, микроорганизмы идентифицируют путем проведения ряда иммунологических и биохимических тестов. Полученные данные сравнивают с определителем Берджи, что позволяет точно определить родовую и видовую принадлежность микроорганизма.

После этого приступают к исследованию собственно чувствительности к различным антибиотикам. Чаще всего применяют диско-диффузионный метод, при котором на чашку Петри с микроорганизмом помещают бумажные диски, пропитанные антибиотиком. Затем накрывают крышкой и инкубируют еще минимум неделю. После этого оценивают результаты. О чувствительности бактерий к антибиотику можно говорить в случае поя00вления зоны задержки роста бактерий, вокруг диска с антибиотиком. Диаметр измеряют при помощи обычной линейки или специальных инструментов. После этого о степени чувствительности судят по диаметру зоны задержки. Чем выше чувствительность, тем больше диаметр зоны задержки.

Затем при помощи метода десятичных разведений оценивают минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика, при которой бактерия все еще сохраняет чувствительность. То есть делают серию последовательных разведений антибиотика с физиологическим раствором, при котором каждая последующая концентрация ниже предыдущей в 10 раз. Та концентрация, при добавлении которой все еще происходит задержка роста, хотя бы минимальная, считается МИК – минимальной ингибирующей концентрацией, при которой антибиотик все еще остается эффективным.

По зоне максимальной задержки роста, самой большой, определяют наиболее эффективную концентрацию, которая максимально полно угнетает рост микроорганизмов, или полностью его останавливает. На основании этих результатов и определяют необходимую концентрацию вещества, которое позволит подавить рост микроорганизмов и вылечить заболевание.

Всегда делают поправку на то, что результат получен в лабораторных условиях, которые считаются идеальными. Для микроорганизма созданы оптимальные условия, есть постоянный источник питательных веществ. Действие антибиотика также ничем не ограничено.

При попадании в организм таких условий не будет. Микроорганизм будет подвергаться воздействию иммунных факторов, должен искать механизмы защиты. Антибиотик частично нейтрализуется, начиная с попадания в ротовую полость, под действием слюны. Далее он растворяется в желудке. Также претерпевает трансформацию под действием ферментов, желудочного сока, соляной кислоты. Часть действующего вещества теряется в ходе всасывания через стенки ЖКТ.

При попадании в кровь, антибиотик также воспринимается клетками иммунной системы, как чужеродный агент, подвергается нейтрализующему воздействию со стороны лимфоцитов, нейтрофилов, других факторов иммунологической защиты.

Таким образом, проникая в очаг инфекции, конечная концентрация существенно снижается. Поэтому не удивительно, что дозировка должна существенно превышать результаты, полученные при лабораторном исследовании. Во сколько увеличить концентрацию в каждом конкретном случае решает врач индивидуально. Все зависит от степени тяжести заболевания, текущего состояния пациента, сопутствующих заболеваний и отягощающих факторов. Врач основывается на результатах лабораторных исследований, а также результатов опроса и осмотра пациента.

источник

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные — к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные — к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 — к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 — к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах — 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70—90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5—15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20—40%.

источник