Фаза интенсивной химиотерапии при туберкулезе

При лечении больных туберкулезом химиотерапия уже около 70 лет занимает одно из ведущих мест. Однако медики отмечают снижение ее эффективности в результате длительного применения одних и тех же лекарственных средств в режимах химиотерапии при туберкулезе, так как бактерии приобрели ко многим препаратам устойчивость. Замечено, что бактерии устойчивы не только к отдельному препарату, но и к их сочетаниям. Тревожным фактором является отсутствие новых классов противотуберкулезных медикаментов. Несмотря на трудности, миллионы людей с помощью химиотерапии смогли избавиться от болезни и начать здоровую жизнь.

Со времени появления первых противотуберкулезных препаратов (ПТП) в 50-е годы XX века и до настоящего момента выделяют следующие основные медикаменты:

Они являются эффективными бактерицидными лекарственными средствами против микобактерии туберкулеза (МБТ) с минимальным числом нежелательных явлений. Именно их применяют при терапии больных, у которых впервые выявили туберкулез легких.

К средствам резерва относится:

«Канамицин» («Амикацин»).
«Циклосерин».
«Капреомицин».
«Протионамид»
«Парааминосалициловая кислота».
Фторхинолоны.

Это менее действенные лекарства бактериостатического действия. Ими заменяют основные препараты при возникновении к ним устойчивости микобактерий туберкулеза или при появлении у пациента побочных реакций.

Все больные туберкулезом по классификации 2001 года делятся на две группы:

Выделяющие микобактерии туберкулеза, которые устойчивы к основным противотуберкулезным препаратам.
Выделяющие МБТ, устойчивые как к основным, так и резервным ПТП.

Для больных первой группы для лечения заболевания применяются резервные препараты. Вторая группа пациентов при тотальной устойчивости ко всем ПТП может остаться постоянными распространителями инфекции из-за неэффективности лекарственных средств. Лечение этих больных проводят по специальной схеме, заключающейся в использовании различных комбинаций лекарственных средств и в назначении повышенных доз.

Обязательное условие проведения химиотерапии состоит в назначении одновременно нескольких видов лекарственных средств. Это обусловлено быстрым привыканием микобактерий к одному препарату. Для лечения обычно используют четыре или пять препаратов.

При туберкулезе легких курс химиотерапии состоит из двух фаз:

Интенсивной – в этот период применяют сильнодействующие препараты, приостанавливающие размножение микобактерий и воспалительный процесс.
Фаза продолжения – на этом этапе лечения используют средства для закрепления достигнутого результата и предупреждения рецидива.

Обе фазы терапии одинаково важны. Не закрепив лечение, можно потерять достигнутые результаты.

Чтобы лечение проходило успешно, необходимо выполнять следующие условия:

Препаратов в режиме химиотерапии при туберкулезе одновременно должно быть не меньше четырех.
Беспрерывная терапия. Нарушение этого правила способствует привыканию микобактерий к препарату.
Длительность курса. Принимать лекарства нужно не меньше полугода. В противном случае возможны рецидивы.
Чередование стационарного, амбулаторного и санаторного лечения помогает добиться лучших результатов.
Проверка эффективности терапии. При отсутствии в течение трех месяцев положительных результатов необходима корректировка схемы лечения.
Ответственность пациента. Он обязан выполнять режим терапии и осознавать, что это очень важно не только для него, но и для других людей.

При лечении туберкулеза легких на каждом этапе требуется индивидуальный подход к терапии. Официально по приказу Минздрава России утверждены четыре режима химиотерапии. При каждом из них используется общеустановленная комбинация медикаментов, оговорены условия применения и необходимая дозировка. Они делятся на:

Стандартные режимы химиотерапии туберкулеза включают:

Первый.
Второй (подразделяется на 2а и 2б).
Третий.

Индивидуальный режим именуется четвертым. Стандартные режимы предполагают использование высокоэффективных и популярных средств, чтобы сразу приостановить рост развития микобактерий. После окончания стандартного режима и получения результатов анализов проводится коррекция терапии. После этого больной переходит на четвертый персональный режим лечения.

Он назначается при первом обращении больного за медицинской помощью. При этом у него могут наблюдаться:

Значительные поражения легких, но в мокроте нет туберкулезной палочки.
Легкие поражены незначительно, но палочка в секрете присутствует.

В период интенсивной фазы лечения при химиотерапии туберкулеза в 1 режиме больной использует два месяца четыре основных препарата (всего 60 доз). После завершения первой части лечения пациент проходит обследование. Если возбудитель не выявлен, но в легких есть очаги воспаления, пациент начинает вторую фазу терапии, которая длится от 4 месяцев до полугода с использованием двух препаратов из основного списка. В целом лечение длится от полугода до года в зависимости от реакции бактерий на препарат. Иногда пациенту приходится переходить на персональный режим химиотерапии.

Этот режим химиотерапии при туберкулезе подразделяется на два подвида:

2А. Его назначают больным при рецидиве после первого режима, при ошибочном подборе препаратов, безрезультатном лечение в течение 30 дней и риске возникновения вторичной устойчивости микобактерий к медикаментам. В каждом из случаев используют пять антибиотиков из основного списка, которые принимают два месяца. После этого отменяют «Стрептомицин» и терапию продолжают еще месяц. В период интенсивного лечения пациент получает 90 доз лекарственных средств и обследуется. При аномальных видоизменениях в легких, но отсутствии бактерий в мокроте используют закрепляющую фазу лечения. Она включает 150 доз из трех препаратов в течение пяти месяцев. Обнаружив в мокроте палочки Коха, в режим химиотерапии при туберкулезе вносят корректировку — средства, вызывающие адаптацию бактерий, заменяют на резервные. Фазу интенсивного лечения продлевают на два месяца. При возникновении устойчивости микобактерий к нескольким препаратом переходят на персональный режим терапии.
2Б. Используется для пациентов, у которых предполагается высокая вероятность возникновения стабильности возбудителя туберкулеза к лекарствам. К ним относятся бездомные, люди после тюремного заключения, живущие в неблагоприятных районах по данному заболеванию, больные с открытой формой туберкулеза, прекратившие лечение. Этим индивидам во время интенсивного лечения рекомендуется вместе с тремя основными назначать препараты из резервного списка. Следующая фаза лечения при адаптации средств к возбудителю продолжается в персональном режиме.

3 режим химиотерапии при туберкулезе проводится для больных с легкой формой туберкулеза, при которой в мокроте палочка Коха не обнаруживаются. Интенсивную фазу терапии, включающей 4 основных препарата, продолжают два месяца, что составляет 60 доз.

При наличии отклонении в легких после лечения терапию продолжают еще четыре месяца, используя два препарата. В период лечения очень важно не делать перерыва между фазами лечения. Если не готовы результаты обследования, то первую фазу продолжают до их завершения. Отсутствие положительных результатов – повод перейти на индивидуальную химиотерапию.

Больным, выделяющим значительное число устойчивых к препаратам палочек Коха, назначается четвертый режим химиотерапии при туберкулезе легких. Пациенты помещаются в специальные туберкулезные отделения, где имеется постоянный контроль медицинского персонала. Интенсивная терапия длится более полугода с применением пяти препаратов, состоящих из основной и резервной группы. После первой фазы лечения контрольный снимок рентгенографии должен иметь позитивные видоизменения в органах дыхания.

Поддерживающая терапия начинается после подтверждения отсутствия палочки Коха в анализе мокроты и положительной динамики лечения.

Успешное лечение туберкулеза и режим химиотерапии неразрывно связаны. В каждом конкретном случае врач подбирает индивидуальный режим, по которому пациент будет проходить лечение. При этом учитываются следующие факты:

Чувствительность микобактерий к используемым препаратам.
Степень тяжести больного.
Индивидуальные особенности организма.
Динамика клинических показателей.

Выбрав режим, доктор определяет условия лечения. Так как терапия имеет длительный период, рекомендуется чередовать стационарное лечение с амбулаторным и санаторным.

В медицине различают четыре группы пациентов по характеру химиотерапии:

Первая. К ней принадлежат все пациенты, впервые заболевшие туберкулезом, но обратившиеся к врачу, когда недуг достиг тяжелой формой. Им необходимо пройти курс химиотерапии, состоящий из четырех основных препаратов в течение шести месяцев. После этого назначается лечение двумя лекарственными средствами.
Вторая. К этой категории относятся пациенты с рецидивом болезни в результате плохо подобранного режима химиотерапии. Больному туберкулезом выписывают пять лекарственных средств, длительность применения которых составляет три месяца. Для закрепления эффекта лечение продолжают в течение полугода препаратами из резервного списка.
Третья. Сюда входят пациенты с поражением паренхимы легких и распространением инфекции за пределы органа. Для лечения используют три основных препарата на протяжении трех месяцев. Затем больной в качестве поддерживающей терапии принимает два препарата еще в течение шести месяцев.
Четвертая. В эту группу входят больные, имеющие хроническую форму заболевания. Препараты в количестве двух выписываются им для пожизненного применения.

ПРТБ плохо поддается лечению при обычных режимах химиотерапии. Полирезистентный туберкулез – это запущенная форма заболевания в результате бесконтрольного лечения. У микобактерий вырабатывается привыкание к лекарственным средствам, поэтому они становятся неэффективными. В основную группу риска по заболеваемости этой формой туберкулеза входят:

ВИЧ-инфицированные.
Лица, находящиеся в закрытых тюремных учреждениях.
Социально не защищенные категории населения.
Люди без постоянного места жительства.

Для наиболее эффективной терапии лекарственно-устойчивого заболевания Международный союз по борьбе с туберкулезом предлагает укороченные (состоящие из двух этапов) курсы комбинированной химиотерапии под наблюдением медицинского персонала. На первом этапе при полирезистентном туберкулезе следует назначать режим химиотерапии, включающий четыре-пять противотуберкулезных препаратов на протяжении двух-трех месяцев. В результате подавляется размножение микобактерий, уменьшается развитие лекарственной резистентности. На втором этапе используется менее интенсивная химиотерапия, состоящая из двух-трех препаратов. Главная задача состоит в том, чтобы не дать размножиться оставшимся микобактериям.

При лечении туберкулеза легких химиотерапией у части пациентов возникают различные осложнения. Часто они выражаются следующими формами:

Аллергия – происходит покраснение кожных покровов, высыпания, отек Квинке, гипертермический синдром, возможен анафилактический шок.
Токсическая реакция – выражается в нарушении работы почек, печени и центральной нервной системы.

У некоторых пациентов побочные реакции при разных режимах химиотерапии при туберкулезе выражаются в снижении восприимчивости слухового и зрительного нерва, воспалении слизистой оболочки желудка и кишечника. Чаще всего подвержены различным осложнениям люди преклонного возраста, лица, имеющие заболевания хронического характера, аллергики. При проведении химиотерапии пациентам назначают дезинтоксикационные средства, гепатопротекторы, витаминные комплексы и другие препараты, поддерживающие организм. Кроме того, больные проходят курсы реабилитации в санаториях.

Химиотерапия – это один из ведущих методов борьбы с туберкулезом. Вся трудность заключается в том, что не все больные могут пройти стандартный режим лечения полностью. В процессе терапии часть препаратов приходится отменять из-за резистентности к ним микобактерий или непереносимости их больными. На начальном этапе (по последним данным) режимы химиотерапии при туберкулезе принято использовать стандартные с последующей их корректировкой, которая производится для каждого больного индивидуально и зависит от конкретных условий.

источник

В соответствии с режимами I, IIа или IV в зависимости от лекарственной чувствительности микобактерий

Минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность

Длительность фазы не менее 6 мес

Минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность

Длительность фазы не менее 12 мес

* При туберкулезе органов дыхания

** При внелегочном туберкулезе, при туберкулезе любых локализаций у детей и подростков

*** При туберкулезе любых локализаций у детей и подростков

**** Продолжительность курса химиотерапии в месяцах

Сокращения: H – изониазид, R – рифампицин, Z – пиразинамид, E – этамбутол, S – стрептомицин, Rb – рифабутин, K – канамицин/амикацин, Pt – протионамид, Cap – капреомицин, Fq – препараты из группы фторхинолонов, Cs – циклосерин, PAS – ПАСК

Возможные варианты режимов и включения в них отдельных препаратов указаны после знака » / «. В квадратных скобках приведены режимы и препараты, назначение которых основывается на данных о лекарственной чувствительности микобактерий.

3.1. Первый (I) режим химиотерапии назначают впервые выявленным больным с бактериовыделением и/или распространенным либо осложненным поражением различных органов.

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол. Последний лучше назначать в регионах с частой устойчивостью микобактерий туберкулеза к стрептомицину 1 . Интенсивную фазу химиотерапии продолжают не менее 2 месяцев. За этот срок больной должен принять 60 доз комбинации из 4 основных препаратов. В случае пропуска приема полных доз длительность фазы интенсивной терапии увеличивают до приема 60 доз.

Через 2 месяца от начала лечения вопрос о переходе ко второму этапу решает Клинико-экспертная комиссия (КЭК) на основании данных клинико-рентгенологического и микробиологического исследования.

При сохраняющемся после 2 месяцев химиотерапии бактериовыделении (по микроскопии мокроты) фазу интенсивной терапии можно продолжить еще на 1 месяц (30 доз) до получения данных о лекарственной чувствительности возбудителя. В зависимости от результата проводят коррекцию химиотерапии и продолжают (по решению КЭК) фазу интенсивной терапии. При невозможности исследования лекарственной чувствительности и/или при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после 3 месяцев химиотерапии больного направляют в вышестоящее учреждение для исследования лекарственной чувствительности и определения дальнейшей тактики ведения. В ожидании результатов лечение проводят в соответствии с интенсивной фазой терапии.

При тяжелом и осложненном течении туберкулеза любой локализации продолжительность фазы интенсивной терапии может быть увеличена по решению КЭК.

При отрицательных результатах микроскопии мокроты после 2 месяцев химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике переходят к фазе продолжения химиотерапии.

В фазе продолжения терапии назначают 2 основных препарата — изониазид и рифампицин – в течение 4 месяцев (при туберкулезе органов дыхания) или в течение 6 месяцев (при внелегочном туберкулезе) ежедневно или в интермиттирующем 2 режиме (3 раза в неделю). Другим режимом в фазе продолжения может быть ежедневный прием изониазида и этамбутола в течение 6 мес. При туберкулезном менингите у взрослых фаза продолжения лечения длится 8-12 месяцев.

Детям и подросткам в фазе продолжения лечения назначают в течение 6 мес. изониазид и рифампицин или изониазид, пиразинамид и этамбутол ежедневно или в интермиттирующем режиме (3 раза в неделю). Фаза продолжения может быть увеличена до 9 месяцев у детей и подростков с генерализованным туберкулезом, туберкулезным менингитом, при сохраняющейся более 6 месяцев деструкции легочной ткани без бактериовыделения, а также у детей в возрасте до 3 лет включительно. Эти больные в фазе продолжения могут получать 3 препарата: изониазид, рифампицин и пиразинамид или этамбутол.

3.2. Второй А (II a) режим химиотерапии назначают при повторном курсе химиотерапии после перерыва в лечении или по поводу рецидива при невысоком риске лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

В фазе интенсивной терапии назначают 5 основных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Через 2 месяца (60 принятых суточных доз) терапию продолжают 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение еще 1 месяца (30 доз). Общая длительность интенсивной фазы – не менее 3 месяцев (90 суточных доз комбинации лекарств). В случае пропуска приема полных доз длительность интенсивной фазы увеличивают до приема 90 доз.

Через 3 месяца. от начала фазы интенсивной терапии вопрос о переходе ко второму этапу лечения решает КЭК на основании данных клинико-рентгенологического и микробиологического исследования.

При сохранении бактериовыделения и невозможности исследования лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза и/или при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса через 3 месяца больного направляют в вышестоящее учреждение для исследования лекарственной чувствительности и определения дальнейшей тактики ведения. До получения результатов лечение проводят как в интенсивной фазе терапии.

При отрицательных результатах микроскопии мокроты через 3 месяца химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике приступают к фазе продолжения химиотерапии. К этому сроку, как правило, получают данные о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, которые могут потребовать коррекции химиотерапии.

При чувствительности микобактерий туберкулеза к основным химиопрепаратам в фазу продолжения терапии еще в течение 5 месяцев назначают изониазид, рифампицин и этамбутол ежедневно или в интермиттирующем 1 режиме (3 раза в неделю). Общая продолжительность терапии – 8 месяцев. Для детей и подростков фаза продолжения лечения составляет 6 месяцев, общая продолжительность терапии – 9 месяцев.

3.3. Второй Б (II б) режим химиотерапии назначают больным с высоким риском лекарственной устойчивости микобактерий до получения результатов микробиологического исследования. К их числу относятся:

больные, у которых отсутствует эффект от химиотерапии либо имеет место обострение или прогрессирование процесса на фоне лечения;

больные, не получавшие ранее противотуберкулезные препараты, но у которых имеются веские основания для предположений о лекарственной устойчивости по анамнестическим и/или клиническим данным (контакт с больными, выделяющими микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, остро прогрессирующее течение).

В фазе интенсивной терапии в течение 3 месяцев назначают комбинацию из 4 основных препаратов (изониазид, рифампицин/рифабутин, пиразинамид, этамбутол) и 2-3 резервных (в зависимости от данных о лекарственной устойчивости по региону).

Дальнейшее лечение корректируют на основании данных о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза и проводят в соответствии с режимами Первым (I), Вторым А (II a) или Четвертым (IV).

Данный режим лечения может быть использован в противотуберкулезных учреждениях, имеющих лабораторную службу с действующим механизмом контроля качества и возможностью определения лекарственной устойчивости к препаратам резерва.

3.4. Третий (III) режим химиотерапии назначают впервые выявленным больным без бактериовыделения, с малыми (ограниченными) и неосложненными формами туберкулеза.

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол. Детям назначают 3 основных препарата: изониазид, рифампицин и пиразинамид или стрептомицин, или этамбутол (последний не назначают детям дошкольного возраста). Интенсивную фазу продолжают 2 месяца. За этот срок больной должен принять 60 доз комбинации из 4 (у детей – из 3) основных препаратов. В случае пропуска приема полных доз длительность фазы интенсивной терапии увеличивают до приема 60 доз.

Через 2 месяца от начала интенсивной фазы терапии вопрос о переходе ко второму этапу лечения решает КЭК на основании данных клинико-рентгенологического и микробиологического исследования.

При появлении бактериовыделения (по микроскопии мокроты) и/или в случае отрицательной клинико-рентгенологической динамики процесса после 2 месяцев лечения необходимы определение лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза и соответствующая коррекция химиотерапии. В ожидании результатов лечение не меняют в течение 1 месяца. При невозможности исследования лекарственной чувствительности больного направляют в вышестоящее учреждение. Режим дальнейшего лечения определяют с учетом лекарственной чувствительности возбудителя. У детей при замедленной положительной клинико-рентгенологической динамике процесса интенсивную фазу лечения можно продлить на 1 месяц.

При положительной клинико-рентгенологической динамике и отсутствии микобактерий туберкулеза по данным микроскопии мокроты переходят к второму этапу лечения – фазе продолжения.

В фазе продолжения терапии назначают 2 основных препарата — изониазид и рифампицин – в течение 4 месяцев ежедневно или в интермиттирующем 1 режиме (3 раза в неделю). Другим режимом в фазе продолжения может быть прием изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев.

источник

Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Х имиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [1,6,7,8,10].

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50–летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача – добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма [7,8,9]. Это подчеркивается в Концепции Национальной Российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [5,12].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения [7,8,9].

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

массивность самой микобактериальной популяции;
чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
способность отдельных особей к быстрому размножению;
уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
способности препаратов действовать на вне– и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов [2,7,8,9].

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственноустойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

По существующей классификации ВОЗ [6] микобактерии туберкулеза могут быть:

монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза [2,9,11].

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза – это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно–обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.

При лечении лекарственно–устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота – ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне– или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внеклеточных – в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно–кавернозный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 – к рифампицину на 100 миллионов и 1 – к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам [2,9,11].

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно–резистентных микробов – эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.

В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т.к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда – «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L–формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов) [9].

Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри– и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4–х) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно–обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения [1,5,9,11].

Начальная (или интенсивная) фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2–х месяцев и затем 2 препарата – изониазид и рифампицин в течение 4–х месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные микобактерии туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин–резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерии, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид–резистентные микобактерии. Рифампицин эффективно воздействует на персистирующие микобактерии, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение пиразинамида и этамбутола к комбинации изониазида и рифампицина создает условия усиления воздействия их на возбудителя и препятствует формированию резистентности микобактерий.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер [2,6,1].

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико–рентгенологической динамики заболевания.

Вторая фаза лечения – это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов [7,9,11].

Все выше перечисленное с учетом отечественного и за рубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в РФ [4].

Режим антибактериального лечения туберкулеза, то есть выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т.д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяется с учетом:

эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
распространенности и тяжести специфического процесса;
лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4–я категориями химиотерапии [1,4,6,9,10,11].

Стандартные режимы химиотерапии, применяемые у больных различных категорий, представлены в таблице 1.

К 1–й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (более 2–х сегментов) и тяжело протекающими формами туберкулеза (диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4–х лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т.е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4–х категорий.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицин–резистентные микобактерии туберкулеза.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико–рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще на 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2–х должны быть резервными.

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из–за опасности монотерапии и формирования резистентности, т.к. только добавление 2–х и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 H Е).

Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.

При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6–ти месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9–ти месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9–12 месяцев.

При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.

При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4–й категории.

Ко 2–й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2–х месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5–ти основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).

Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико–рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2–х резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях приводятся в таблице 2.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.

У больных, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими МБТ с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные остро прогрессирующим туберкулезом, неадекватным лечением на предыдущих этапах с использованием 2–3 препаратов, перерывами в лечении) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возможно в интенсивную фазу в течение 3–х месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, состоящего из изониазида, рифампицина (рифабутина), пиразинамида, этамбутола канамицина (амикацина, капреомицина) и фторхинолона [3 H R(Rf) Z E + K(A Cap) Fq ] [1, 2].

При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4–й категории.

К 3–й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2–х сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.

В течение 2–х месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико–рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4–х месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.

К 4–й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно–резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно–кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.

Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5–ти химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) [6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)]. В этом плане из–за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.

При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК [6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)].

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико–рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.

Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3–х резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).

Общая длительность лечения больных 4–й категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.

В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.

При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 77 с.

2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивого туберкулеза легких. // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.

3. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. – 2001. – № 3. – С. 22–29.

4. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 3. С. 148–154.

5. Перельман М.И. О концепции Национальной Российской ппрограммы борьбы с туберкулезом. // Пробл. туб. – № 3. – 2000. – С. 51 – 55.

6. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.

7. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. – М. – 1970. – 400 с.

8. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. – М. – 1980. – 279 с.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Руководство для врачей. – М. – 1996. – 493 с.

10. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность. // Пробл. туб. – 1996. – № 3. – С. 2–6.

11. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. – 1998. – Том 6. – № 17. – С. 1138–1142.

12. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХ1 века. // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.

источник