В последние годы во фтизиатрии появилась надежда на прогресс в этиотропной терапии, связанная с фторхинолонами. В учебниках и спра вочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулёзным препаратам.
Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7( 1 -пиперазинил)-3-хинолин-карбоксильная кислота, суммарная эмпирическая формула C17H18FN3O3 HCl Н2O. Разработан фирмой Bayer AG, первые публикации по препарату появились в 1982 г. Препарат имеет низкую токсичность при LDW = 5 г/кг массы тела.
Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25-4 мкг/ мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M.fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0.015 мкг/мл.
Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он — ингибитор ДНК-гиразы. Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10 -8 —10 -12 . Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.
Фармакокинетика. При пероральном приёме ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрации в сыворотке достигает пика через 1-2 ч. При приёме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приёме 0,75 г — 4-5 мкг/мл. При внутривенном введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приёме внутрь — 3-4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в лёгких (310% концентрации в плазме), мокроте (95%), почках (1010%), моче (20 000%), секрете простаты (до 450%), жёлчи (9730%), миндалинах (180%), костях (78%). У здоровых людей проникновение ципрофлоксацина в СМЖ не превышает 20%, при гнойном менингите — до 92%, при вирусном — только 26,6%. Препарат попадает в молоко кормящей матери в концентрации, достаточной для того, чтобы быть опасной для ребёнка.
Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулёза (в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами).
Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока.
Побочные эффекты препарата не превышают 8% случаев при дозе 500-1000 мг/сут.
1. Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60% случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4-14,4%), сыпь, зуд, крапивница (12,7%).
2. В высоких дозах ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объём принимаемой жидкости.
3. Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших ципрофлоксацин в течение 6 мес., патологии хрусталика не выявлено.
4. У молодых людей возможно поражение суставов (накопление препарата в хрящевой ткани). В связи с этим во время приёма ципрофлок-сацина необходимо исключить нагрузки на опорные суставы.
5. При длительном приёме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Мутагенные и тератогенные эффекты препарата не доказаны.
6. Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительном пребывании на прямом солнечном свете.
7. Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основных причин псевдомембранозного колита.
Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС, при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют приём препарата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приёма первой таблетки — показания к отмене препарата.
Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Р-ры для инфузий во флаконах по 50 мл (0,1 г препарата) и 100 мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).
Дозы. Таблетки глотают, не разжёвывая, запивая стаканом воды. Приём таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален приём таблетки через 2 ч после еды. При туберкулёзе рекомендуют приём 2 раза/день по 500 мг или 2 внутривенных вливания по 200 мг (30-60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулёзе до 4 мес. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают один раз/день или делят её на два приёма.
Беременность. При беременности и кормлении ципрофлоксацин противопоказан.
Дети. Раньше до 15 лет применение ципрофлоксацина было ограничено ввиду возможного повреждения суставных хрящей. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет пока не доказана.
Взаимодействие с другими препаратами
• Цинк, железо, кальций, алюминий, магний (в т.ч. антациды, содержащие алюминий и магний) ухудшают абсорбцию ципрофлоксацина при приёме внутрь, снижают его концентрацию на 24-62%. К железо- и цинксодержащим препаратам относят современные мультивитамин-ные комплексы. Ципрофлоксацин принимают за 4 ч до или после их приёма.
• Рифампицин увеличивает клиренс ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулёзе не доказано).
• β-Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макро-лиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразны контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.
• Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином.
• Эффект варфарина может усиливаться при приёме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приёме других хинолонов.
• В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.
• Пробенецид (бенемид, средство для лечения гиперурикемии) ингиби-рует выведение ципрофлоксацина почками. Раствор фторхинолона для внутривенного введения нельзя смешивать с растворами, имеющими рН более 7.
• Ципрофлоксацин при приёме внутрь снижает скорость метаболизма теофиллина на 20-30%, уменьшает клиренс кофеина на 33-38%, что усиливает влияние этих препаратов на ЦНС. При одновременном назначении ципрофлоксацина и теофиллина отмечали серьёзные и даже фатальные осложнения: остановку сердца, эпилептиформные припадки и дыхательную недостаточность (единичные случаи).
Коммерческие синонимы: ципробай (Bayer), афеноксин (Faran Laboratories), ифиципро (Unique), квинтор (Torrent), медоциприн (Medochemie), неофлоксин (Beximco), сифлокс (Eczacibasi), цепрова (Lupin), ципринол (KRKA), ципроквин (Kopran), ципромед'(Рготес1 Exports), ципропан (Panacea Biotec), ципросан (Rusan Pharma; Sun Pharmaceutical), ципрофлоксацин (Promed Exports; Wave International; Mesco Pharmaceuticals; Мосхимфармпрепараты), ципроцинал (Zdravle), цитерал (Alkaloid), цифлоцин (Deva Holding), цифран (Ranbaxy), Cipro (Miles Inc. Pharmaceutical) и другие.
Офлоксацин — 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пипера-зинил)-7Н-пиридо-[ 1,2,3-де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота, суммарная формула C18H20FN3O4), молекулярная масса 361,7. Бледно-жёлтые или беловатые кристаллы либо кристаллический порошок с горьким вкусом, без запаха. Хорошо растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в хлороформе, слегка растворим в воде, метаноле, этаноле и ацетоне. Препарат создан в 1983 г. LD50 для обезьян составляет 500-1000 мг/кг при пероральном приёме.
Микробиология. Для M. tuberculosis МИК офлоксацина составляет 0,5-1 мкг/мл, для сравнения у рифампицина — 0,125-0.25 мкг/мл.
Фармакодинамика. Офлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием за счёт подавления ДНК-гиразы. В результате ДНК не подвергается сверхспирализации, что приводит к изменению её пространственного расположения в бактериальной клетке. Антибактериальная активность офлоксацина снижается в кислой среде.
Фармакокинетика. Препарат всасывается более чем на 90%; пик концентрации наступает через 0,5-2 ч после приёма внутрь; период полувыведения составляет 6 ч. Офлоксацин отлично диффундирует в ткани, более 90% выводится в активной форме почками, менее 2% — в виде метаболитов (дезметилофлоксацин и N-оксид-офлоксацин) С бел ками связывается не более 10% препарата. Соотношение концентраций лёгкое/сыворотка составляет 3,2, мокрота/сыворотка и экссудат/сыворотка — 1,0, простата/сыворотка — 2,5, почки/сыворотка — 2, кость/сыворотка — 0,9, жёлчь/сыворотка — 3,5, мышцы/сыворотка — 1,3, кожа/сыворотка — 1,1. У здоровых проникновение офлоксацина в СМЖ не превышает 45% содержания в крови, при гнойном менингите — до 28%, при лимфоцитарном — 44% (до 75%). В грудном молоке концентрация офлоксацина близка к концентрации в плазме крови.
Побочные эффекты (до 3%). Возможны аллергия и кожные реакции, связанные с пребыванием на солнце. В период лечения офлоксаци ном больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению. Редко, но могут быть нарушения со стороны ЦНС (головные боли, головокружение, нарушения мышечной координации) и ЖКТ (редко — псевдомембранозный колит, поддающийся терапии ванкомицином). Не исключено временное увеличение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке крови. Возможны боли в суставах, лейкопения, аграну-лоцитоз, тромбоцитопения, анемия. В экспериментах на крысах высокие дозы офлоксацина оказывали повреждающее влияние на плод.
Противопоказания: гиперчувствительность к офлоксацину или другим хинолонам, возраст моложе 15 лет, беременность и кормление грудью. При заболеваниях, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима достаточная противосудорожная терапия.
Формы выпуска. Таблетки без облатки по 100 и 200 мг, а также покрытые плёнкой по 200 мг. Раствор для инфузий по 100 мл во флаконах (0,2 г активного препарата, в 1 мл — 2 мг офлоксацина). Окуфлокс — 0,3% р-р для применения в офтальмологии.
Дозы. В связи с высокой антибактериальной активностью и длительным периодом полувыведения офлоксацин назначают 2 раза/сут с 12-часовым интервалом. Принимают офлоксацин натощак, таблетку не жуют, а целиком глотают, запивая водой. В течение дня также рекомендуют обильное питьё. Во время еды офлоксацин принимать не следует. Препарат не назначают более чем на 2 мес. При туберкулёзе рекомендуют не менее 500 мг/сут на 2 приёма.
Дети, беременность. Во время беременности и кормления, а также при лечении детей и подростков (до 15 лет) офлоксацин применять не рекомендуют. Безопасность препарата не доказана для лиц в возрасте до 18 лет.
Взаимодействие с другими препаратами
• В отличие от других хинолонов, не снижает клиренс кофеина и только на 9-13% повышает концентрацию теофиллина в крови. Даже при внутривенном введении офлоксацина тяжёлых токсических эффектов теофиллина зарегистрировано не было.
• При одновременном приёме препарата с минеральными антацидами, железо- и цинксодержащими препаратами (в т.ч. мультивитамина-ми) эффективность офлоксацина снижается.
• Применение офлоксацина одновременно с противодиабетическими средствами требует контроля за содержанием сахара (гипогликеми-ческая реакция).
• Есть данные об усилении антикоагулянтного эффекта варфарина и его производных.
• Совместное применение офлоксацина с нестероидными противовоспалительными средствами может усиливать токсическое действие на ЦНС.
• Одновременное назначение офлоксацина и рифампицина не рекомендовано.
• Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности.
Коммерческие синонимы: таривид (Hoechst; Jugoremedija), киролл (Amoun), заноцин (Ranbaxy), менефлокс (Mustafa Nevzat), окуфлокс (Allergan Inc.), офлоксацин (Wave International), синфлокс (Menon Pharma), флоксин (McNeil Pharmaceutical).
Ломефлоксацин — дифторированный фторхинолон, разработан фирмой Searle под названием Maxaquin (ломефлоксацина гидрохлорид). Первые публикации по нему появились в 1985 г. Суммарная эмпирическая формула C17H19F2N3O3*HCl, молекулярная масса 387,8.
Микробиология. В отношении микобактерии туберкулёза ломефлоксацин требует МИК 2 мкг/мл (изониазид 0,015), для бактерицидного действия — 8 мкг/мл (изониазид — 0,125). In vitro выраженный бактерицидный эффект ломефлоксацина в культуре лёгочной ткани, инфицированной микобактерией туберкулёза, наблюдали через 72 ч непрерывного воздействия.
Фармакодинамика. Ломефлоксацин ингибирует активность ДНК-гиразы. Подавление роста многих бактерий на 99% наблюдали через 2 ч после начала воздействия на них препаратом. Кроме того, ломефлоксацин блокирует развитие факторов вирулентности, таких как нуклеаза и α-токсин.
Фармакокинетика. Ломефлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (95-98%). После приёма внутрь 100-800 мг препарата максимальная концентрация в крови здорового человека возникает через 44—98 мин и достигает 1,11-7,46 мкг/мл. Биодоступность ломефлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%. Период его полувыведения составляет 7-8 ч, общий клиренс — 219-273 мл/мин. Скорость инактивации ломефлоксацина сравнима со скоростью ацетилирования изониазида. Основной путь элиминации — почки, при нормальной функции выводящие с мочой около 65% принятого внутрь препарата в неизменном виде; с фекалиями выделяется около 9% препарата. 10-20% ломефлоксацина связывается с сывороточными белками, преимущественно с альбумином. Ломефлоксацин хорошо проникает в эритроциты, где его концентрация в 2 раза выше, чем в плазме. Отношение концентрации препарата в тканях или жидкостях к содержанию в плазме крови для слизистой оболочки бронхов составляет 2-3, для альвеолярных макрофагов — 20, для сег-ментоядерных нейтрофилов — 4-8, для мочи — 125, для простаты — 2, для семенной жидкости — 1,1, для костной ткани — 0,7. Цирроз печени не влияет на скорость выведения ломефлоксацина. В то же время клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом этого фторхинолона.
Области применения. Ломефлоксацин рекомендован в качестве 4-го или 5-го препарата в комплексном лечении туберкулёза, при наличии устойчивости (полирезистентности) к туберкулостатикам, а также при прогрессировании туберкулёза на фоне традиционного лечения. Применение ломефлоксацина по 400 мг 2 раза/сут в течение 28 дней в качестве 4-го или 5-го препарата приводило к положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамике у больных туберкулёзом лёгких.
Побочные эффекты не превышают 10%. Чаще всего (3,9%) наблюдают нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты и диспепсии. Возможна фотосенсибилизация. Во время лечения и несколько дней после него необходимо запретить больным загорать даже в тени, за оконным стеклом или под искусственным источником ультрафиолетового облучения. При возникновении фотодерматита приём ломефлоксацина тотчас прекращают. Отмечены нарушения со стороны ЦНС (2,3%) в виде головной боли, головокружения, в единичных случаях судороги; возможно повышение содержания AЛT и ACT. Среди лиц, получавших ломефлоксацин, суперинфекция возникала не более чем в 3% случаев. У лиц пожилого возраста учащения побочных реакций отмечено не было. Канцерогенность и мутагенность в экспериментах на животных отмечали только при высоких дозах препарата, не применяемых в клинике.
Противопоказания. Ломефлоксацин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к фторхинолонам. В экспериментах на молодых животных было отмечено повреждение хрящей опорных суставов (эрозия и другие признаки артропатии). Больной должен быть предупреждён о недопустимости физических нагрузок в период приёма ломефлоксацина. Появление аллергических реакций после приёма первой дозы — показание к отмене препарата.
Передозировка и отравления. Промывают желудок, проводят хорошую гидратацию и симптоматическую терапию. Диализ удаляет не более 3% препарата.
Формы выпуска. Таблетки, содержащие 400 мг активного вещества.
Дозы. Препарат назначают обычно 2 раза/сут. При пониженной кислотности желудка целесообразно запивать таблетки кислыми растворами. Приёмы препарата и пищи никак между собой не связаны. При нарушениях функции печени (но сохранении функции почек) дозу не меняют. Во фтизиатрии есть опыт применения ломефлоксацина в течение 1-3 мес. по 400 мг 2раза/сут. Доза для взрослых и детей старше 15 лет при туберкулёзе составляет 800 мг/сут на 2 приёма в течение первого месяца, затем по 400 мг 1 раз/день.
Дети, беременность. При беременности и кормлении грудью, а также детям и молодым людям до 15-18 лет ломефлоксацин противопоказан. Данных о проникновении ломефлоксацина в грудное молоко в литературе нет. В экспериментах на животных высокие дозы ломефлоксацина оказывали повреждающее действие на плод.
Взаимодействие с другими препаратами
• Сочетание ломефлоксацина с β-лактамными антибиотиками сопровождается синергизмом в плане антибактериального эффекта, у некоторых бактерий происходит блокирование синтеза β-лактамазы.
• Применение ломефлоксацина вместе с метронидазолом аддитивно и синергидно в отношении большинства анаэробов.
• Ломефлоксацин не рекомендуют назначать вместе с рифампицином.
• Совместное назначение ломефлоксацина с пиразинамидом усиливает туберкулостатический эффект.
• Ломефлоксацин минимально тормозит выведение теофиллина и кофеина в сравнении с другими хинолонами.
• Применение ломефлоксацина вместе с антацидами, содержащими магний и алюминий, замедляет и уменьшает всасывание антибиотика. В то же время приём антацида маалокса более чем за 2 ч до применения ломефлоксацина не снижает терапевтической концентрации антибиотика в крови ниже минимально значимой.
• Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.
источник
XIV. КОМБИНИРОВАННЫЕ ТУБЕРКУЛОСТАТИКИ
К применению в практике ВОЗ рекомендованы комбинированные препараты. В отечественной практике опыт их применения невелик. Их использование наиболее обосновано при амбулаторном лечении и для терапии плохо сотрудничающих больных, высказывающих опасение или недоверие к большому количеству таблеток.
1. Рифампицин + изониазнд в виде таблеток, содержащих 150 мг + 100 мг и 300 мг + 150 мг соответственно. Оба препарата применяют в б- и 8-недельных схемах химиотерапии.
Синонимы: римактацид, рифанаг 150 и рифанаг 300, Rifamat («Marion Merrel Dow»), Tibinex — 150 мг + 100 мг и 450 мг + 300 мг соответственно («Themis Chemicals LTD»).
2. Тиоацетазон + изониазид в виде таблеток 50 мг + 100 мг и 150мг + 300мг.
3. Рифампицин + изониазид + пиразинамид в виде таблеток по 120 мг + 50 мг + 300 мг, Rifater («Marion Merrel Dow»), и 150 мг + 100 мг + 350 мг соответственно, Tricox («Themis Chemicals LTD»). Существуют также сочетания 150 мг + 75 мг +- 400 мг и 150 мг + 150 мг + 500 мг. В НИИ фтизиопульыонологии ММА им. И. М. Сеченова проведено изучение трикокса, давшее хорошие клинические результаты при максимальном удобстве для медицинского персонала. Рифатер показан в начальной фазе лечения. Его следует принимать ежедневно в течение первых 2 мес можно вместе с этамбутолом или стрептомицином. Препарат принимают в суточной дозе однократно за 1-2 ч до еды. К сожалению, в эксперименте на животных рифатер обнаружил тератогенный эффект, что исключает его применение в I триместре беременности.
4. Этамбутол + изониазид в виде таблеток по 400 мг этамбутола и 150 мг изониазида. Препарат применяют только в фазу поддерживающей терапии, он непригоден для интермиттирующего лечения.
В последние годы во фтизиатрии появилась надежда на прогресс в этиотропной терапии, связанная с фторхинолонами. В учебниках и справочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулёзным препаратам.
Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25-4 мкг/ мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M.fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0,015 мкг/мл.
Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он — ингибитор ДНК-гиразы, Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10 -8 -10 -12 . Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.
Фармакокинетика. При пероральном приёме Ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрации в сыворотке достигает пика через 1-2 ч. При приёме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приёме 0,75 г — 4-5 мкг/мл. При внутривенном введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приёме внутрь — 3-4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в лёгких (310% концентрации в плазме), мокроте (95%), почках (1010%), моче (20000%), секрете простаты (до 450%), жёлчи (9730%), миндалинах (180%), костях (78%). У здоровых людей проникновение ципрофлоксацина в СМЖ не превышает 20%, при гнойном менингите — до 92%, при вирусном — только 26,6%. Препарат попадает в молоко кормящей матери в концентрации, достаточной для того, чтобы быть опасной для ребёнка.
Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулёза (в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами).
Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока.
Побочные эффекты препарата не превышают 8% случаев при дозе 500-1000 мг/сут.
Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60% случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4-14,4%), сыпь, зуд, крапивница (12,7%).
В высоких дозах Ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объём принимаемой жидкости.
Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших Ципрофлоксацин в течение 6 мес. патологии хрусталика не выявлено.
У молодых людей возможно поражение суставов (накопление препарата в хрящевой ткани). В связи с этим во время приёма ципрофлоксацина необходимо исключить нагрузки на опорные суставы.
При длительном приёме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Мутагенные и тератогенные эффекты препарата не доказаны.
Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительное пребывании на прямом солнечном свете.
Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основные причин псевдомембранозного колита.
Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют приём препа рата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приёма первой таблетки — показания к отмене препарата.
Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Р-ры для инфузий во флаконах по 50мл (0,1 г препарата) и 100мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).
Дозы. Таблетки глотают, не разжёвывая, запивая стаканом воды, Приём таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален приём таблетки через 2 ч после еды При туберкулёзе рекомендуют приём 2 раза/день по 500 мг или 2 внутривенных вливания по 200мг (30-60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулёзе до 4 мес. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают один раз/день или делят её на два приёма.
Беременность. При беременности и кормлении ципрофлоксацин противопоказан.
Дети. Раньше до 15 лет применение ципрофлоксацина было ограничено ввиду возможного повреждения суставных хрящей. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет пока не доказана.
Взаимодействие с другими препаратами
Цинк, железо, кальций, алюминий, магний (в т.ч. антациды, содержащие алюминий и магний) ухудшают абсорбцию ципрофлоксацина при приёме внутрь, снижают его концентрацию на 24-62%. К железо- и цинксодержащим препаратам относят современные мультивитаминные комплексы. Ципрофлоксацин принимают за 4 ч до или после их приёма.
Рифампицин увеличивает клиренс ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулёзе не доказано).
b -Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразны контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.
Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином.
Эффект варфарина может усиливаться при приёме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приёме других хинолонов.
В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.
Пробенецид (бенемид, средство для лечения гиперурикемии) ингибирует выведение ципрофлоксацина почками. Раствор фторхинолона для внутривенного введения нельзя смешивать с растворами, имеющими рН более 7.
Ципрофлоксацин при приёме внутрь снижает скорость метаболизма теофиллина на 20-30%, уменьшает клиренс кофеина на 33-38%, что усиливает влияние этих препаратов на ЦНС. При одновременном назначении ципрофлоксацина и теофиллина отмечали серьёзные и даже фатальные осложнения: остановку сердца, эпилептиформные припадки и дыхательную недостаточность (единичные случаи).
Коммерческие синонимы: ципробай (Вауег), афеноксин (Faran Laboratories), ифиципро (Unique), квинтор (Torrent), медоциприн (Medochemie), неофлоксин (Beximco), сифлокс (Eczacibasi), цепрова (Lupin), ципринол (KRKA), ципроквин (Kopran), ципромед-(Рromed Exports), ципропан (Panacea Biotec), ципросан (Rusan Pharma; Sun pharmaceutical), ципрофлоксацин (Promed Exports; Wave International; Mesco Pharmaceuticals; Мосхимфармпрепараты), ципроцинал (Zdravle), цитерал (Alkalo >XV/2. ОФЛОКСАЦИН
Офлоксацин—9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пипера-зинил)-7Н-пиридо-[1,2,3-де]-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота, суммарная формула C18H20FN3O4), молекулярная масса 361,7. Бледно-жёлтые или беловатые кристаллы либо кристаллический порошок с горьким вкусом, без запаха. Хорошо растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в хлороформе, слегка растворим в воде, метаноле, этаноле и ацетоне. Препарат создан в 1983 г. LD^g для обезьян составляет 500-1000 мг/кг при пероральном приёме.
Микробиология. Для М. tuberculosis МИК офлоксацина составляет 0,5-1 мкг/мл, для сравнения у рифампицина — 0,125-0.25 мкг/мл.
Фармакодинамика. Офлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием за счёт подавления ДНК-гиразы. В результате ДНК не подвергается сверхспирализации, что приводит к изменению её пространственного расположения в бактериальной клетке. Антибактериальная активность офлоксацина снижается в кислой среде.
Фармакокинетика. Препарат всасывается более чем на 90%; пик концентрации наступает через 0,5-2 ч после приёма внутрь; период полувыведения составляет 6 ч. Офлоксацин отлично диффундирует в ткани, более 90% выводится в активной форме почками, менее 2% — в виде метаболитов (дезметилофлоксацин и М-оксид-офлоксацин). С белками связывается не более 10% препарата. Соотношение концентраций лёгкое/сыворотка составляет 3,2, мокрота/сыворотка и экссудат/сыворотка — 1,0, простата/сыворотка — 2,5, почки/сыворотка — 2, кость/ сыворотка — 0,9, жёлчь/сыворотка — 3,5, мышцы/сыворотка — 1,3, кожа/сыворотка — 1,1. У здоровых проникновение офлоксацина в СМЖ не превышает 45% содержания в крови, при гнойном менингите — до 28%, при лимфоцитарном — 44% (до 75%). В грудном молоке концентрация офлоксацина близка к концентрации в плазме крови.
Побочные эффекты (до 3%). Возможны аллергия и кожные реакции, связанные с пребыванием на солнце. В период лечения офлоксацином больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению. Редко, но могут быть нарушения со стороны ЦНС (головные боли, головокружение, нарушения мышечной координации) и ЖКТ (редко — псевдомембранозный колит, поддающийся терапии ванкомицином). Не исключено временное увеличение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке крови. Возможны боли в суставах, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. В экспериментах на крысах высокие дозы офлоксацина оказывали повреждающее влияние на плод.
Противопоказания: гиперчувствительность к офлоксацину или другим хинолонам, возраст моложе 15 лет, беременность и кормление грудью. При заболеваниях, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима достаточная противосудорожная терапия.
Формы выпуска. Таблетки без облатки по 100 и 200 мг, а также покрытые плёнкой по 200 мг. Раствор для инфузий по 100 мл во флаконах (0,2 г активного препарата, в 1 мл — 2 мг офлоксацина). Окуфлокс — 0,3% р-р для применения в офтальмологии.
Дозы. В связи с высокой антибактериальной активностью и длительным периодом полувыведения офлоксацин назначают 2 раза/сут с 12-часовым интервалом. Принимают офлоксацин натощак, таблетку не жуют, а целиком глотают, запивая водой. В течение дня также рекомендуют обильное питьё. Во время еды офлоксацин принимать не следует. Препарат не назначают более чем на 2 мес. При туберкулёзе рекомендуют не менее 500 мг/сут на 2 приёма.
Дети, беременность. Во время беременности и кормления, а также при лечении детей и подростков (до 15 лет) офлоксацин применять не рекомендуют. Безопасность препарата не доказана для лиц в возрасте до 18 лет.
Взаимодействие с другими препаратами
В отличие от других хинолонов, не снижает клиренс кофеина и только на 9-13% повышает концентрацию теофиллина в крови. Даже при внутривенном введении офлоксацина тяжёлых токсических эффектов теофиллина зарегистрировано не было.
При одновременном приёме препарата с минеральными антацидами, железо- и цинксодержащими препаратами (в т.ч. мультивитаминами) эффективность офлоксацина снижается.
Применение офлоксацина одновременно с противодиабетическими средствами требует контроля за содержанием сахара (гипогликемическая реакция).
Есть данные об усилении антикоагулянтного эффекта варфарина и его производных.
Совместное применение офлоксацина с нестероидными противовоспалительными средствами может усиливать токсическое действие на ЦНС.
Одновременное назначение офлоксацина и рифампицина не рекомендовано.
Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности.
Коммерческие синонимы: таривид (Hoechst; Jugoremedija), киролл (Amoun), заноцин (Ranbaxy), менефлокс (Mustafa Nevzat), окуфлокс (Allergan Inc.), офлоксацин (Wave International), синфлокс (Menon Pharma), флоксин (McNeil Pharmaceutical).
Ломефлоксацин — дифторированный фторхинолон, разработан фирмой Searle под названием Maxaquin (ломефлоксацина гидрохлорид). Первые публикации по нему появились в 1985 г. Суммарная эмпирическая формула C17H19F2N3O3HCl, молекулярная масса 387,8.
Микробиология. В отношении микобактерии туберкулёза ломефлоксацин требует МИК 2 мкг/мл (изониазид 0,015), для бактерицидного действия — 8 мкг/мл (изониазид — 0,125). In vitro выраженный бактерицидный эффект ломефлоксацина в культуре лёгочной ткани, инфицированной микобактерией туберкулёза, наблюдали через 72 ч непрерывного воздействия.
Фармакодинамика. Ломефлоксацин ингибирует активность ДНК-гиразы. Подавление роста многих бактерий на 99% наблюдали через 2 ч после начала воздействия на них препаратом. Кроме того, ломефлоксацин блокирует развитие факторов вирулентности, таких как нуклеаза и а-токсин.
Фармакокинетика. Ломефлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (95-98%). После приёма внутрь 100-800 мг препарата максимальная концентрация в крови здорового человека возникает через 44-98 мин и достигает 1,11-7,46 мкг/мл. Биодоступность ломефлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%. Период его полувыведения составляет 7-8 ч, общий клиренс — 219-273 мл/мин. Скорость инактивации ломефлоксацина сравнима со скоростью ацетилирования изониазида. Основной путь элиминации — почки, при нормальной функции выводящие с мочой около 65% принятого внутрь препарата в неизменном виде; с фекалиями выделяется около 9% препарата. 10-20% ломефлоксацина связывается с сывороточными белками, преимущественно с альбумином. Ломефлоксацин хорошо проникает в эритроциты, где его концентрация в 2 раза выше, чем в плазме. Отношение концентрации препарата в тканях или жидкостях к содержанию в плазме крови для слизистой оболочки бронхов составляет 2-3, для альвеолярных макрофагов — 20, для сегментоядерных нейтрофилов — 4-8, для мочи — 125, для простаты — 2, для семенной жидкости — 1,1, для костной ткани — 0,7. Цирроз печени не влияет на скорость выведения ломефлоксацина. В то же время клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом этого фторхинолона.
Области применения. Ломефлоксацин рекомендован в качестве 4-го или 5-го препарата в комплексном лечении туберкулёза, при наличии устойчивости (полирезистентности) к туберкулостатикам, а также при прогрессировании туберкулёза на фоне традиционного лечения. Применение ломефлоксацина по 400 мг 2 раза/сут в течение 28 дней в качестве 4-го или 5-го препарата приводило к положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамике у больных туберкулёзом лёгких.
Побочные эффекты не превышают 10%. Чаще всего (3,9%) наблюдают нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты и диспепсии. Возможна фотосенсибилизация. Во время лечения и несколько дней после него необходимо запретить больным загорать даже в тени, за оконным стеклом или под искусственным источником ультрафиолетового облучения. При возникновении фотодерматита приём ломефлоксацина тотчас прекращают. Отмечены нарушения со стороны ЦНС (2,3%) в виде головной боли, головокружения, в единичных случаях судороги; возможно повышение содержания АЛТ и ACT. Среди лиц, получавших ломефлоксацин, суперинфекция возникала не более чем в 3% случаев. У лиц пожилого возраста учащения побочных реакций отмечено не было. Канцерогенность и мутагенность в экспериментах на животных отмечали только при высоких дозах препарата, не применяемых в клинике.
Противопоказания. Ломефлоксацин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к фторхинолонам. В экспериментах на молодых животных было отмечено повреждение хрящей опорных суставов (эрозия и другие признаки артропатии). Больной должен быть предупреждён о недопустимости физических нагрузок в период приёма ломефлоксацина. Появление аллергических реакций после приёма первой дозы — показание к отмене препарата.
Передозировка и отравления. Промывают желудок, проводят хорошую гидратацию и симптоматическую терапию. Диализ удаляет не более 3% препарата.
Формы выпуска. Таблетки, содержащие 400 мг активного вещества.
Дозы. Препарат назначают обычно 2 раза/сут. При пониженной кислотности желудка целесообразно запивать таблетки кислыми растворами. Приёмы препарата и пищи никак между собой не связаны. При нарушениях функции печени (но сохранении функции почек) дозу не меняют. Во фтизиатрии есть опыт применения ломефлоксацина в течение 1-3 мес. по 400мг 2 раза/сут. Доза для взрослых и детей старше 15 лет при туберкулёзе составляет 800 мг/сут на 2 приёма в течение первого месяца, затем по 400мг 1 раз/день.
Дети, беременность. При беременности и кормлении грудью, а также детям и молодым людям до 15-18 лет ломефлоксацин противопоказан. Данных о проникновении ломефлоксацина в грудное молоко в литературе нет. В экспериментах на животных высокие дозы ломефлоксацина оказывали повреждающее действие на плод.
Взаимодействие с другими препаратами
Сочетание ломефлоксацина ср-лактамными антибиотиками сопровождается синергизмом в плане антибактериального эффекта, у некоторых бактерий происходит блокирование синтеза р-лактамазы.
Применение ломефлоксацина вместе с метронидазолом аддитивно и синергидно в отношении большинства анаэробов.
Ломефлоксацин не рекомендуют назначать вместе с рифампицином.
Совместное назначение ломефлоксацина с пиразинамидом усиливает туберкулостатический эффект.
Ломефлоксацин минимально тормозит выведение теофиллина и кофеина в сравнении с другими хинолонами.
Применение ломефлоксацина вместе с антацидами, содержащими магний и алюминий, замедляет и уменьшает всасывание антибиотика. В то же время приём антацида маалокса более чем за 2 ч до применения ломефлоксацина не снижает терапевтической концентрации антибиотика в крови ниже минимально значимой,
Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.
Коммерческие синонимы: ломадей (Dr.Reddy’s Laboratories), максаквин (Searle).
Цефалоспорины считают перспективными в комплексном лечении туберкулёза. In vitro установлена противотуберкулёзная активность цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, цефтазидим, цефоперазон, цефменоксим, латамоксеф, цефиксим, цефетамет, цефподоксим). В клинике была показана эффективность сочетания цефотаксима с изониазидом и рифампицином, особенно на ранних стадиях лечения. Цефалоспорины в комбинации с туберкулостатиками применяют только для лечения неспецифической лёгочной патологии, возникшей на фоне туберкулёза. Такие препараты, как зиннат и верцеф, переносились хорошо и приводили к ремиссии ХНЗЛ в течение 10 дней лечения.
Отмечено, что включение в химиотерапию цефалоспорина лоризона снижает частоту развития полирезистентности к туберкулостатикам.
Макролиды — препараты, обладающие антибактериальной активностью, изученной при различных микобактериозах. Однако при исследованиях in vitro была доказана зависимость эффекта макролидов от рН — эти препараты эффективны только в нейтральной и щелочной средах. Их влияние на микобактерии наиболее вероятно внутри макрофага, но в очаге туберкулёзного воспаления, вызванного М. tuberculosis, их действие должно быть слабее. В то же время доказана способность кларитромицина к синергизму при лечении изониазидом и рифампином. Среди макролидов наиболее безопасен ровамицин (спирамицин). Однако он может быть рекомендован только для лечения сопутствующей инфекции у больных туберкулёзом, поскольку практически не взаимодействует с другими препаратами, не имеет перекрёстной устойчивости с антибиотиками других групп, не вызывает аллергии у больных, не переносящих пенициллины и цефалоспорины. Обычная дозировка ровамицина 3 млн ЕД 2-3 раза/день в течение 5-10 дней. Это единственный макролид, применение которого допустимо при беременности, также он не взаимодействует с другими препаратами. Мы располагаем собственным опытом применения ровамицина как в виде внутривенных инъекций, так и в виде таблеток при возникновении пневмоний у больных туберкулёзом. Неспецифический процесс был купирован без каких-либо побочных эффектов в течение 7-10 дней.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Значительное увеличение частоты лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в последние годы обусловливает необходимость поиска новых противотуберкулезных препаратов. Доказано, что производные фторхинолонов(офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) обладают бактерицидным эффектом в отношении M.tuberculosis. Накоплен достаточный опыт успешного клинического применения фторхинолонов у больных с остро прогрессирующим туберкулезом органов дыхания, наличием лекарственной устойчивости возбудителя, наличия сопутствующих «неспецифических» заболеваний бронхолегочной системы бактериальной этиологии, плохой переносимости стандартных комбинаций противотуберкулезных препаратов. Существенным ограничением для широкого применения фторхинолоновых препаратов является их высокая стоимость.
С оздание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь таких успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдается распространение туберкулеза, причем в некоторых регионах оно принимает характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, вновь приобрел актуальность.
С 1985 г. в мировой клинической практике для лечения многих заболеваний бактериальной этиологии с успехом применяют синтетические антибактериальные препараты — производные фторхинолонов. Механизм действия фторхинолонов заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Под действием фторхинолонов происходит деспирализация ДНК микробной клетки и ее гибель. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса.
В настоящее время в России зарегистрированы и разрешены к применению препараты из группы 6-фторхинолонов — офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, а также 6,8-дифторхинолон ломефлоксацин. Ко второй группе относится также новый препарат спарфлоксацин.
Первые сообщения о наличии умеренного бактерицидного действия на микобактерии туберкулеза in vitro и успешного клинического применения у больных туберкулезом офлоксацина появились в середине 80-х годов [1,2]. Действие офлоксацина и ципрофлоксацина в отношении M. tuberculosis на сегодня хорошо изучено. Офлоксацин проявляет активность в концентрации 0,4-1,0 мкг/мл. При этом минимальная подавляющая концентрация (МПК) существенно ниже его тканевых и внутриклеточных концентраций, которые достигаются при введении лечебных доз препарата. Офлоксацин и ципрофлоксацин сопоставимы по активности воздействия на большинство штаммов M. tuberculosis. Норфлоксацин и пефлоксацин не активны в отношении M. tuberculosis. Приводят различные результаты сравнения активности офлоксацина и основных противотуберкулезных препаратов. Е.Н.Падейская [3] указывает, что офлоксацин менее активен в отношении M. tuberculosis и M. bovis, чем изониазид и рифампицин, и сопоставим по активности с этамбутолом. А.Г.Хоменко и соавт. [4] приводят данные о том, что МПК офлоксацина для лабораторных штаммов и полирезистентных клинических изолятов M. tuberculosis превосходила МПК рифампицина, особенно для полирезистентных штаммов.
Относительно новым препаратом из группы 6,8-дифторхинолонов, применяемым во фтизиатрии, является ломефлоксацин. Исследования его противотуберкулезной активности in vitro позволили установить, что МПК для M. tuberculosis составляет 2 мкг/мл [5].
Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина — 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина — около 5 ч, ломефлоксацина — 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 — 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл [5]. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом [6,7].
Наряду с M. tuberculosis фторхинолоны активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, что обосновывает их применение у больных со смешанными инфекционными поражениями бронхолегочной системы. Фторхинолоновые препараты выводятся из организма преимущественно почками, что необходимо учитывать при лечении больных с почечной недостаточностью.
| Показаниями для назначения фторхинолонов больным туберкулезом органов дыхания являются: — остро прогрессирующие формы туберкулеза (казеозная пневмония, инфильтративный, диссеминированный, фиброзно-кавернозный); — лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза; — сопутствующие «неспецифические» заболевания легких бактериальной этиологии (пневмония, абсцесс легкого, хронический гнойный бронхит, бронхоэктазы); — плохая переносимость стандартных комбинаций противотуберкулезных препаратов |
Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин — 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин — 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч [5, 8]. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов «неспецифической» бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения. Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты «неспецифической» микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза [4,6,8].
Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3 [4,9] до 21 мес [8]. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему) [2,5,7,9,10].
Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам [4], и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами [10]. В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 — уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 — значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.
Использование фторхинолонов в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами более эффективно, чем монотерапия. Добавление офлоксацина к комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида на 2 мес позволило в 2 раза чаще добиваться прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада в легких у больных с прогрессирующим туберкулезом, чем у пациентов группы сравнения, продолжавших получать 3 названных препарата без офлоксацина [4]. Лечение больных остро прогрессирующим туберкулезом легких комбинацией изониазида, пиразинамида и этамбутола с дополнительным назначением ломефлоксацина в течение 12 нед приводило к прекращению бактериовыделения в 92% случаев, в группе сравнения, получавшей только указанную комбинацию противотуберкулезных препаратов, абациллирование наступило у 63,6% больных [8].
Авторы всех приведенных наблюдений отметили хорошую переносимость лечения фторхинолонами.
Производители не рекомендуют назначать фторхинолоны лицам с повышенной чувствительностью к любым препаратам класса хинолонов (в том числе нефторированным), беременным, кормящим матерям, детям и подросткам до 14 лет (в связи с риском развития артропатий у развивающихся особей), лицам с эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС при повышенном риске развития судорожных припадков. Больным с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин рекомендуемые суточные дозы фторхинолонов должны быть уменьшены примерно вдвое. Во время приема фторхинолонов следует избегать инсоляции и ультрафиолетового облучения в связи с возможностью фотосенсибилизации. При длительном приеме фторхинолонов существует вероятность развития дисбактериоза и кандидоза.
Таким образом, производные фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) могут быть использованы у больных с остро прогрессирующим туберкулезом органов дыхания при наличии устойчивости возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам и/или их непереносимости, а также в случаях сопутствующей «неспецифической» бактериальной инфекции бронхолегочной системы.
1. Tsakamura M., Nakamura E., Yoshii S. et al. Therapeutic effect of new antibacterial substanсe ofloxacin on pulmonary tuberculosis Amer. Rev. Respir. Dis. 1985; 131: 348-51.
2. Tsakamura M., Yoshii S., Yasuda Y. et al. Antituberculosis chemotherapy including ofloxacin in patients with pulmonary tuberculosis not treated previously Kekkaku. 1986; 61: 15-17.
3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.
4. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Мишин В.Ю. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией. Новые лекарственные препараты.- 1995; вып. 11: 13-20.
5. Ломефлоксацин (максаквин) в клинике туберкулеза. Пособие для врачей-фтизиопульмонологов. М., 1998.
6. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16.
7. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Корякин В.А., Лазарева Я.В. Антибиотики и химиотерапия. 1998;10: 10-12.
8. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. Всемирная организация здравоохранения, 1998.
9. Корякин В.А., Зелингер Л.Р., Галенко Н.Н. Таривид в комплексной терапии больных туберкулезом легких. Пробл. туб. 1991; 9: 38-40.
10. Гришин В.К., Полунина Т.Е. Ломефлоксацин в практике фтизиатра. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 10: 17-18
источник