Химиотерапевтические препараты для лечения туберкулеза

Противотуберкулезные средства – химиотерапевтические средства, подавляющие рост кислотоустойчивых микобактерий, снижающие вирулентность, предупреждающие и снижающие заболеваемость туберкулезом.

основные противотуберкулезные препараты

Изониазид, рифампицин (рифампин), этамбутол, пиразинамид, стрептомицин

резервные противотуберкулезные препараты.

Этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, флоримицин, рифабутин, амикацин, ломефлоксацин, тиоацетазон, ПАСК

другие препараты (кроме основных и резервных), которые могут использоваться при терапии туберкулёза.

Азитромицин, кларитромицин, дапсон, клофазимин, тетрациклины

наиболее активные противотуберкулезные средства.

Изониазид, рифампицин (рифампин), рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)

противотуберкулезные средства средней активности

Стрептомицин, канамицин, пиразинамид, протионамид, этионамид, этамбутол, циклосерин, флоримицин, семозид, метозид, фтивазид, капреомицин.

противотуберкулезные средства умеренной активности.

ПАСК, тиоацетазон, солютизон, пасомицин

бактериостатические противотуберкулезные средства.

а) бактерицидные и бактериостатические: изониазид, рифампицин

б) только бактериостатические: пиразинамид, этамбутол, протионамид, ПАСК, тиоацетазон.

противотуберкулезные средства, действующие на микобактерий, локализованных внутриклеточно.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин, циклосерин

Спектр действия противотуберкулезных средств.

Синтетические противотуберкулезные средства – узкого спектра действия (только микобактерии туберкулеза, иногда микобактерии лепры)

Антибиотики, применяемые для лечения туберкулеза – широкого спектра действия (многие МБ)

Назвать спектр действия синтетических противотуберкулезных средств.

Эффективны только против микобактерий туберкулеза, некоторые соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы. На другие МБ практически не влияют.

спектр действия противотуберкулезных антибиотиков.

Широкий спектр антимикробной активности.

Механизм действия изониазида.

Ингибирование ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Механизм действия этамбутола.

1. Ингибирует ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки микобактерий, оказывает бактериостатическое действие.

2. Угнетает синтез РНК микобактерий.

Механизм действия пиразинамида.

Механизм действия точно не известен, однако важнейшим условием его антимикробной активности является превращение в пиразинокарбоновую кислоту. Действует в основном бактериостатически, обладает стерилизующими свойствами.

Особенности химиопрофилактики туберкулеза у инфицированных и неинфицированных лиц.

У неинфицированных лиц проводят первичную профилактику вакциной БЦЖ, у инфицированных лиц проводят вторичную профилактику одним препаратом (изониазидом) коротким курсом, если отсутствуют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза.

В чем отличие первичной и вторичной химиотерапии туберкулеза.

Первичная химиотерапия – химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом.

Вторичная химиотерапия – химиотерапия больных, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами.

Принципы лечения туберкулеза.

1) лечение следует начинать как можно раньше, когда еще нет морфологических изменений в органах

3) длительное (курс до 18 мес) непрерывное (строгое соблюдение режима приема ЛС) лечение

4) этапность лечения (основной курс – 2 этапа: 1) интенсивное лечение для перевода открытой формы в закрытую, ликвидации полостей распада; 2) закрепление достигнутых результатов, предотвращение рецидивов)

5) преемственность лечения на различных этапах: как правило, последовательность лечения следующая: стационар (или дневной стационар)  санаторий  амбулаторное лечение  диспансерное наблюдение с противорецидивными курсами

6) комбинирование препаратов (до 6 по ВОЗ, обязательно использование изониазида; дозы препаратов обычно не уменьшаются; нельзя комбинировать препараты с одинаковыми побочными эффектами)

7) индивидуальный подход к пациенту

Длительность стандартного курса лечения туберкулеза.

«Короткий» курс лечения туберкулеза, рекомендованный ВОЗ. Его обоснование и длительность.

DOTS (с англ. «короткий курс лечения туберкулеза под непосредственным наблюдением») — многоцелевая комплексная стратегия борьбы с туберкулезом, предложенная ВОЗ и Международным союзом борьбы с туберкулезом и болезнями легких.

политическую и финансовую поддержку правительством противотуберкулезной программы;

выявление туберкулеза с помощью исследования мокроты у всех больных, обратившихся с симптомами, указывающими на туберкулез;

стандартный курс лечения в течение 6-8 месяцев при непосредственном контроле за приемом лекарств;

регулярное и непрерывное обеспечение всеми основными противотуберкулезными лекарствами;

регистрацию и отчетность для оценки результатов лечения каждого больного и противотуберкулезной программы в целом

уменьшить «хранилище» инфекции, риск заразиться и заболеть туберкулезом

остановить рост числа хронических больных с резистентными формами туберкулеза, снизив рост смертности и заболеваемости

комбинированные препараты для лечения туберкулеза.

Рифатер (рифампицин+изониазид+пиразинамид), рифаком (изониазид+пиридоксин)

Побочные эффекты изониазида.

а) гепатотоксичность: временное бессимптомное повышение активности трансаминаз, редко гепатит

б) нейротоксичность: раздражительность, бессонница, тремор, затруднения при мочеиспускании, редко — энцефалопатия, нарушения памяти, психоз, депрессия, чувство страха, периферические полинейропатии, поражение зрительного нерва в) реакции гиперчувствительности: лихорадка, гриппоподобный синдром, сыпь, эозинофилия, артропатии, панкреатит

г) гематотоксичность: сидеробластная анемия, иногда тромбоцитопения, агранулоцитоз

д) эндокринные нарушения: гинекомастия, дисменорея, кушингоид

Побочные эффекты этамбутола.

а) неврит зрительного нерва, периферические нейропатии

б) реакции гиперчувствительности — дерматит, артралгия, лихорадка

в) металлический вкус во рту

г) диспептические расстройства

Побочные эффекты пиразинамида.

а) диспептические явления: тошнота и рвота

б) гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз

в) нефротоксичность: интерстициальный нефрит

г) гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями (основной метаболит — пиразиноевая кислота — ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты)

д) гематотоксичность — тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Побочные эффекты рифампицина.

а) диспептические и диспепсические явления

б) окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжево-красный цвет

в) гепатотоксичность (вплоть до развития гепатита)

г) гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия

д) гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия)

Профилактика побочного действия противотуберкулезных средств

введение витаминов В1, В6, В12, С

дробное назначение препарата или его отмена на короткое время

применение препаратов висмута для снижения раздражения слизистой ЖКТ

введение глутаминовой кислоты, антигистаминных препаратов, препаратов кальция для предотвращения аллергических реакций

избегать применения препаратов, не совместимых с противотуберкулезными ЛС

мониторинг функционального состояния систем организма, на которые влияют применяемые ЛС

Изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, этионамид.

Гидразид изоникотиновой кислоты.

Синонимы: ГИНК, Тубазид, Andrazide, Chemiazide, Cotinazine, Dinacrin, Ditubin, Eutizon, Hidranizil, INH, Isocotin, Isonicazid, Isonicid, Isonizid, Isotebezid, Neoteben, Niadrin, Nicazid, Nicotibina, Nicozid, Nydrazid, Pelazid, Pycazide, Pyrizidin, Rimicid, Rimifon, Tebexin, Tibizid, Zonazide и др.

Является основным представителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Другие препараты этой группы (фтивазид и др.) могут рассматриваться как производные гидразида изоникотиновой кислоты.

Изониазид обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. На других распространенных возбудителей инфекционных заболеваний он выраженного химиотерапевтического действия не оказывает.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1 — 4 ч после приема внутрь; в течение 6 — 24 ч после приема разовой дозы в крови сохраняется туберкулостатическая концентрация. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Выводится главным образом почками.

Применяют изониазид для лечения всех форм и локализаций активного туберкулеза у взрослых и детей; он наиболее эффективен при свежих, остропротекающих процессах.

Назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. При смешанной инфекции нужно одновременно с изониазидом принимать другие антибактериальные препараты антибиотики (широкого спектра действия), сульфаниламиды, фторхинолины (см. Офлоксацин) и др.

Применяют изониазид внутрь, внутрикавернозно, внутримышечно, внутривенно, ингаляционно.

При назначении изониазида и других препаратов — производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) следует учитывать, что в организме эти препараты инактивируются с разной быстротой. Степень инактивирования определяют по содержанию активного ГИНК в крови и моче. Чем быстрее препарат инактивируется в крови, тем больше его требуется для обеспечения туберкулостатической концентрации в крови, поэтому больным, в организме которых происходит быстрая инактивация, дают препарат в несколько больших дозах. К относят больных, выделяющих в сутки с мочой до 10 % активного изониазида по отношению к принятой дозе, а к > — выделяющих менее 10 %.

Суточную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости. Лечение длительное.

Профилактический курс 2 мес.

Внутримышечно (и внутривенно) изониазид вводят при активных формах туберкулеза, если больной испытывает затруднения при приеме внутрь (заболевания желудочно-кишечного тракта, непереносимость).

Для уменьшения побочных явлений назначают пиридоксин, который принимают внутрь одновременно с инъекцией изониазида или вводят внутримышечно через З0 мин после инъекции.

Внутривенно вводят изониазид взрослым и подросткам при распространенных формах туберкулеза легких, при массивном бактериовыделении и при невозможности приема внутрь.

Для предупреждения и уменьшения побочных явлений, применяют пиридоксин, а также глутаминовую кислоту. Пиридоксин вводят внутримышечно через З0 мин после инъекции изониазида или дают внутрь каждые 2 ч после инъекции. Глутаминовую кислоту принимают по 1, 0 — 1, 5 г в сутки.

При внутривенном введении изониазида больной должен после инъекции соблюдать постельный режим в течение 1 — 1, 5 ч.

Внутрикавернозно вводят 10 % раствор в суточной дозе 10 — 15 мг/кг преимущественно взрослым при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких при бактериовыделении и подготовке к операции.

Ингаляционно применяют 10 % раствор по 5 — 10 мг/кг в сутки (в 1 — 2 приема). Курс лечения — в течение 1 — 6 мес ежедневно.

При применении изониазида и других препаратов этого ряда (фтивазид, метазид и др.) могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, болевые ощущения в области сердца, кожные аллергические реакции. Возможны эйфория, ухудшение сна, в редких случаях — развитие психоза, а также появление периферического неврита с возникновением атрофии мышц и паралича конечностей. Изредка наблюдается лекарственный гепатит. Очень редко при лечении изониазидом у мужчин отмечаются гинекомастия, у женщин — меноррагии. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Обычно побочные явления проходят при уменьшении дозы или временном перерыве в приеме препарата.

Для уменьшения побочных явлений, помимо пиридоксина и глутаминовой кислоты, рекомендуются растворы тиамина — внутримышечно 1 мл 5 % раствора тиамина хлорида или 1 мл 6 % раствора тиамина бромида (при парестезиях), натривая соль АТФ.

Противопоказания: эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, ранее перенесенный полиомиелит, нарушения функций печени и почек, выраженный атеросклероз.

Не следует принимать изониазид в дозе свыше 10 мг/кг при беременности, легочно-сердечной недостаточности III стадии, гипертонической болезни II-III стадии, ИБС, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, микседеме.

Противопоказано внутривенное введение изониазида при флебитах.

Приготовленные из порошка растворы могут храниться при температуре не выше + 10 С не более 48 ч.

Изониазид в виде специальной лекарственной формы (раствор > — Solutio >) применяют как средство профилактики спаечной болезни после хирургических вмешательств на органах брюшной полости.

Препарат представляет собой раствор, содержащий в 1 л изониазид (10 г), поливинилпирролидон низкомолекулярный, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, натрия гидрокарбонат и воду. Прозрачная жидкость (бесцветная или желтого цвета). Пенится при взбалтывании.

Действие обусловлено способностью изониазида блокировать активность ферментов, участвующих в биосинтезе коллагена (пропилгидроксилаза, лизилоксидаза).

Применяют однократно, в брюшную полость после операции и тщательного гемостаза перед ушиванием операционной раны.

В отдельных случаях возможны аллергические реакции.

РИФАМПИЦИН (Rifampicinum). 3(4-Метил-1-пиперазинил-иминометил)-рифамицин SV 2 .

Полусинтетический антибиотик, производное рифамицина (см.).

Синонимы: Бенемицин, Рифадин, Рифамор, Benemycin, Rifadin, Rifaldazin, Rifaldin, Rifamor, Rifampin, Rifoldin, Riforal, Rimactan, Ripamisin, Tubocin и др.

Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия. Он активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, действует на грамположительные (особенно стафилококки) и грамотрицательные (менингококки, гонококки) кокки, менее активен в отношении грамотрицательных бактерий.

В отличие от рифамицина рифампицин более эффективен при приеме внутрь, а также имеет более широкий антибактериальный спектр действия.

Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 — 2, 5 ч. после приема внутрь.

При внутривенном капельном введении максимальная концентрация рифампицина наблюдается к концу инфузии. На терапевтическом уровне концентрация препарата при приеме внутрь и внутривенном введении поддерживается в течение 8 — 12 ч, в отношении высокочувствительных возбудителей — в течение 24 ч. Рифампицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма и обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном экссудате, мокроте, содержимом каверн, костной ткани. Наибольшая концентрация препарата создается в тканях печени и почек. Из организма выводится с желчью и мочой.

Устойчивость к рифампицину развивается быстро. Перекрестной устойчивости с другими антибиотиками не наблюдается (за исключением рифамицина).

Основным показанием к применению является туберкулез легких и других органов.

Кроме того, препарат применяют при различных формах лепры и воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей (бронхит, пневмония), вызываемых полирезистентными стафилококками, при остеомиелите, инфекциях моче- и желчевыводящих путей, острой гонорее и других заболеваниях, вызванных чувствительными к рифампицину возбудителями.

В связи с быстрым развитием устойчивости микроорганизмов, рифампицин назначают при нетуберкулезных заболеваниях только в тех случаях, если неэффективны другие антибиотики.

Рифампицин оказывает вирулоцидное действие на вирус бешенства, подавляет развитие рабического энцефалита; в связи с этим его используют для комплексного лечения бешенства в инкубационном периоде.

Рифампицин принимают внутрь натощак или вводят внутривенно капельно (только взрослым).

Внутривенное введение рифампицина рекомендуется при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию препарата в крови и если прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больным.

Общая продолжительность применения рифампицина при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При лечении туберкулеза рифампицином (внутривенно), у больных с сахарным диабетом рекомендуется на каждые 4 — 5 г глюкозы (растворителя) вводить 2 ЕД инсулина.

Монотерапия туберкулеза рифампицином часто сопровождается раэвитием устойчивости возбудителя к антибиотику, поэтому его следует сочетать с другими противотуберкулезными средствами (стрептомицин, изониазид, этамбутол и др.), к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулеза.

Лечение проводят комплексно с иммуностимулирующими средствами.

При инфекциях нетуберкулезной природы, взрослые принимают рифампицин внутрь.

При острой гонорее назначают внутрь.

Для профилактики бешенства, взрослым дают внутрь. Длительность применения 5 — 7 дней. Лечение проводят одновременно с активной иммунизацией.

Лечение рифампицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Возможны аллергические реакции (разной степени тяжести), хотя наблюдаются они относительно редко; кроме того — диспепсические явления, дисфункция печени и поджелудочной железы. При длительном приеме препарата необходимо периодически исследовать функцию печени и проводить анализы крови (в связи с возможностью развития лейкопении).

При быстром внутривенном введении может снизиться АД, а при длительном введении — развиться флебит.

Препарат уменьшает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, препаратов наперстянки. При одновременном приеме антикоагулянтов и рифампицина, при отмене последнего доза антикоагулянтов должна быть уменьшена.

Препарат имеет яркий коричнево-красный цвет. Он окрашивает (особенно в начале лечения) мочу, мокроту, слезную жидкость в оранжевокрасноватый цвет.

Рифампицин противопоказан детям грудного возраста, беременным, при желтухе, заболеваниях почек со снижением выделительной функции, гепатите и повышенной чувствительности к препарату.

Внутривенное введение противопоказано при легочно-сердечной недостаточности и флебите.

Амид пиразинкарбоновой кислоты.

Синонимы: Тизамид, Aldinamid, Саvizide, Ерrazin, Fаrmizina, Isopyrasin, Novamid, Рiraldina, Руracinamide, Руrаzinamide, Теbrazid, Тisamid, Zinamide.

Более активен по туберкулостатической активности, чем ПАСК, хотя уступает изониазиду, стрептомицину, рифампицину, циклосерину, этионамиду, канамицину, флоримицину. Действует на микобактерии, устойчивые к другим противитуберкулезным препаратам I и II ряда. Препарат хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем, его часто назначают при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно-пневмонических процессах.

При лечении одним пиразинамидом возможно быстрое развитие к нему устойчивости микобактерий туберкулеза, поэтому его, как правило, комбинируют с другими противотуберкулезными препаратами (изониазид, стрептомицин и др.).

Препарат особенно эффективен у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом.

При лечении пиразинамидом могут возникать аллергические реакции: дерматиты, эозинофилия, лихорадочные реакции и др. Возможны также диспепсические явления, ухудшение аппетита, головная боль, изредка — повышенная возбудимость, беспокойство. При длительном применении может оказывать токсическое действие на печень.

В процессе лечения пиразинамидом необходимо следить за функцией печени, проводя биохимические пробы (тимоловая проба, определение уровня билирубина, исследование глутаминощавелевокислой аминоферазы сыворотки крови и др.). При обнаружении изменений функции печени прекращают прием препарата. Для уменьшения токсического действия пиразинамида рекомендуется назначение метионина, липокаина, глюкозы, витамина В .

Имеются данные о задержке в организме под влиянием пиразинамида мочевой кислоты и возможности повышения в суставах болей подагрического характера, целесообразно поэтому определять содержание мочевой кислоты в крови.

Противопоказания: нарушение функции печени и подагра.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutolum). (+)-N, N-Этилен-бис-(2-аминобутан-1-ола), или (+)-N, N-бис[1-(оксиметил)-пропил]-этилендиимина дигидрохлорид.

Синонимы: Диамбутол, Миамбутол, Afimocil, Ambutol, Anvital, Batacox, Cidanbutol, Clobutol, Dadibutol, Dexаmbutol, Diambutol, Еbutol, Etambin, Ethаmbutol, Farmabutol, Li-Butol, Miambutol, Myambutol, Мycobutol, Temibutol, Tibistal, Тubetol и др.

Оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие патогенные микрорганизмы не действует. Подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; выделяется главным образом с мочой.

Применяют при лечении различных форм туберкулеза в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Имеются данные о высокой эффективности этамбутола в сочетании с рифампицином у больных хроническим деструктивным туберкулезом легких.

Этамбутол принимают внутрь однократно после завтрака.

При приеме этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспепсические явления, парестезии, головокружение, депрессия, кожная сыпь, ухудшиться острота зрения (уменьшение центрального или периферического поля зрения, образование скотом). Эти явления обычно проходят после отмены препарата (через 2 — 8 нед.).

В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, рефракцией, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.

Противопоказания: воспаление зрительного нерва, катаракта, воспалительные заболевания глаза, диабетическая ретинопатия, беременность.

Тиоамид a -этилизоникотиновой кислоты, или 2-этил-4-тиокарбамоил-4-пиридин.

Синонимы: Тионид, Трекатор, Amidazin, Athioniamid, Ethionamide, Ethioniamide, Etionizina, Iridozin, 1314 TH, Nizotin, Rigenicid, Thianid, Thionid, Trecator, Trescatyl и др.

Этионамид является тиоамидом изоникотиновой кислоты. По структуре и антибактериальным свойствам близок к изониазиду, но менее активен, вместе с тем действует на устойчивые к изониазиду штаммы микобактерий.

Ранее рассматривался как противотуберкулезный препарат II ряда. В настоящее время более широко применяют его аналог протионамид (см.).

Назначают внутрь и в свечах.

Препарат принимают после еды.

Этионамид можно комбинировать с основными противотуберкулезными препаратами, если к ним сохранена чувствительность микобактерий, а также вместе с циклосерином или пиразинамидом.

Этионамид применяют также для лечения лепры.

При приеме этионамида могут наблюдаться диспепсические расстройства: ухудшение аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, жидкий стул, потеря массы тела. Отмечаются также высыпания на коже типа крапивницы или эксфолиативного дерматита. Изредка наблюдается бессоница, депрессия.

Для устранения побочного действия назначают никотинамид.

Можно применять также пиридоксин внутримышечно. Больным с пониженной кислотностью желудочного сока при приеме этионамида, следует принимать кислоту хлористоводородную (соляную) разведенную или желудочыый сок, а при повышенной кислотности — антацидные средства.

Этионамид надо назначать с осторожностью при заболеваниях желудочнокишечного тракта и печени.

источник

При лечении больных туберкулезом химиотерапия уже около 70 лет занимает одно из ведущих мест. Однако медики отмечают снижение ее эффективности в результате длительного применения одних и тех же лекарственных средств в режимах химиотерапии при туберкулезе, так как бактерии приобрели ко многим препаратам устойчивость. Замечено, что бактерии устойчивы не только к отдельному препарату, но и к их сочетаниям. Тревожным фактором является отсутствие новых классов противотуберкулезных медикаментов. Несмотря на трудности, миллионы людей с помощью химиотерапии смогли избавиться от болезни и начать здоровую жизнь.

Со времени появления первых противотуберкулезных препаратов (ПТП) в 50-е годы XX века и до настоящего момента выделяют следующие основные медикаменты:

Они являются эффективными бактерицидными лекарственными средствами против микобактерии туберкулеза (МБТ) с минимальным числом нежелательных явлений. Именно их применяют при терапии больных, у которых впервые выявили туберкулез легких.

К средствам резерва относится:

• «Канамицин» («Амикацин»).
• «Циклосерин».
• «Капреомицин».
• «Протионамид»
• «Парааминосалициловая кислота».
• Фторхинолоны.

Это менее действенные лекарства бактериостатического действия. Ими заменяют основные препараты при возникновении к ним устойчивости микобактерий туберкулеза или при появлении у пациента побочных реакций.

Все больные туберкулезом по классификации 2001 года делятся на две группы:

• Выделяющие микобактерии туберкулеза, которые устойчивы к основным противотуберкулезным препаратам.
• Выделяющие МБТ, устойчивые как к основным, так и резервным ПТП.

Для больных первой группы для лечения заболевания применяются резервные препараты. Вторая группа пациентов при тотальной устойчивости ко всем ПТП может остаться постоянными распространителями инфекции из-за неэффективности лекарственных средств. Лечение этих больных проводят по специальной схеме, заключающейся в использовании различных комбинаций лекарственных средств и в назначении повышенных доз.

Обязательное условие проведения химиотерапии состоит в назначении одновременно нескольких видов лекарственных средств. Это обусловлено быстрым привыканием микобактерий к одному препарату. Для лечения обычно используют четыре или пять препаратов.

При туберкулезе легких курс химиотерапии состоит из двух фаз:

• Интенсивной – в этот период применяют сильнодействующие препараты, приостанавливающие размножение микобактерий и воспалительный процесс.
• Фаза продолжения – на этом этапе лечения используют средства для закрепления достигнутого результата и предупреждения рецидива.

Обе фазы терапии одинаково важны. Не закрепив лечение, можно потерять достигнутые результаты.

Чтобы лечение проходило успешно, необходимо выполнять следующие условия:

• Препаратов в режиме химиотерапии при туберкулезе одновременно должно быть не меньше четырех.
• Беспрерывная терапия. Нарушение этого правила способствует привыканию микобактерий к препарату.
• Длительность курса. Принимать лекарства нужно не меньше полугода. В противном случае возможны рецидивы.
• Чередование стационарного, амбулаторного и санаторного лечения помогает добиться лучших результатов.
• Проверка эффективности терапии. При отсутствии в течение трех месяцев положительных результатов необходима корректировка схемы лечения.
• Ответственность пациента. Он обязан выполнять режим терапии и осознавать, что это очень важно не только для него, но и для других людей.

При лечении туберкулеза легких на каждом этапе требуется индивидуальный подход к терапии. Официально по приказу Минздрава России утверждены четыре режима химиотерапии. При каждом из них используется общеустановленная комбинация медикаментов, оговорены условия применения и необходимая дозировка. Они делятся на:

Стандартные режимы химиотерапии туберкулеза включают:

• Первый.
• Второй (подразделяется на 2а и 2б).
• Третий.

Индивидуальный режим именуется четвертым. Стандартные режимы предполагают использование высокоэффективных и популярных средств, чтобы сразу приостановить рост развития микобактерий. После окончания стандартного режима и получения результатов анализов проводится коррекция терапии. После этого больной переходит на четвертый персональный режим лечения.

Он назначается при первом обращении больного за медицинской помощью. При этом у него могут наблюдаться:

• Значительные поражения легких, но в мокроте нет туберкулезной палочки.
• Легкие поражены незначительно, но палочка в секрете присутствует.

В период интенсивной фазы лечения при химиотерапии туберкулеза в 1 режиме больной использует два месяца четыре основных препарата (всего 60 доз). После завершения первой части лечения пациент проходит обследование. Если возбудитель не выявлен, но в легких есть очаги воспаления, пациент начинает вторую фазу терапии, которая длится от 4 месяцев до полугода с использованием двух препаратов из основного списка. В целом лечение длится от полугода до года в зависимости от реакции бактерий на препарат. Иногда пациенту приходится переходить на персональный режим химиотерапии.

Этот режим химиотерапии при туберкулезе подразделяется на два подвида:

• 2А. Его назначают больным при рецидиве после первого режима, при ошибочном подборе препаратов, безрезультатном лечение в течение 30 дней и риске возникновения вторичной устойчивости микобактерий к медикаментам. В каждом из случаев используют пять антибиотиков из основного списка, которые принимают два месяца. После этого отменяют «Стрептомицин» и терапию продолжают еще месяц. В период интенсивного лечения пациент получает 90 доз лекарственных средств и обследуется. При аномальных видоизменениях в легких, но отсутствии бактерий в мокроте используют закрепляющую фазу лечения. Она включает 150 доз из трех препаратов в течение пяти месяцев. Обнаружив в мокроте палочки Коха, в режим химиотерапии при туберкулезе вносят корректировку — средства, вызывающие адаптацию бактерий, заменяют на резервные. Фазу интенсивного лечения продлевают на два месяца. При возникновении устойчивости микобактерий к нескольким препаратом переходят на персональный режим терапии.
• 2Б. Используется для пациентов, у которых предполагается высокая вероятность возникновения стабильности возбудителя туберкулеза к лекарствам. К ним относятся бездомные, люди после тюремного заключения, живущие в неблагоприятных районах по данному заболеванию, больные с открытой формой туберкулеза, прекратившие лечение. Этим индивидам во время интенсивного лечения рекомендуется вместе с тремя основными назначать препараты из резервного списка. Следующая фаза лечения при адаптации средств к возбудителю продолжается в персональном режиме.

3 режим химиотерапии при туберкулезе проводится для больных с легкой формой туберкулеза, при которой в мокроте палочка Коха не обнаруживаются. Интенсивную фазу терапии, включающей 4 основных препарата, продолжают два месяца, что составляет 60 доз.

При наличии отклонении в легких после лечения терапию продолжают еще четыре месяца, используя два препарата. В период лечения очень важно не делать перерыва между фазами лечения. Если не готовы результаты обследования, то первую фазу продолжают до их завершения. Отсутствие положительных результатов – повод перейти на индивидуальную химиотерапию.

Больным, выделяющим значительное число устойчивых к препаратам палочек Коха, назначается четвертый режим химиотерапии при туберкулезе легких. Пациенты помещаются в специальные туберкулезные отделения, где имеется постоянный контроль медицинского персонала. Интенсивная терапия длится более полугода с применением пяти препаратов, состоящих из основной и резервной группы. После первой фазы лечения контрольный снимок рентгенографии должен иметь позитивные видоизменения в органах дыхания.

Поддерживающая терапия начинается после подтверждения отсутствия палочки Коха в анализе мокроты и положительной динамики лечения.

Успешное лечение туберкулеза и режим химиотерапии неразрывно связаны. В каждом конкретном случае врач подбирает индивидуальный режим, по которому пациент будет проходить лечение. При этом учитываются следующие факты:

• Чувствительность микобактерий к используемым препаратам.
• Степень тяжести больного.
• Индивидуальные особенности организма.
• Динамика клинических показателей.

Выбрав режим, доктор определяет условия лечения. Так как терапия имеет длительный период, рекомендуется чередовать стационарное лечение с амбулаторным и санаторным.

В медицине различают четыре группы пациентов по характеру химиотерапии:

• Первая. К ней принадлежат все пациенты, впервые заболевшие туберкулезом, но обратившиеся к врачу, когда недуг достиг тяжелой формой. Им необходимо пройти курс химиотерапии, состоящий из четырех основных препаратов в течение шести месяцев. После этого назначается лечение двумя лекарственными средствами.
• Вторая. К этой категории относятся пациенты с рецидивом болезни в результате плохо подобранного режима химиотерапии. Больному туберкулезом выписывают пять лекарственных средств, длительность применения которых составляет три месяца. Для закрепления эффекта лечение продолжают в течение полугода препаратами из резервного списка.
• Третья. Сюда входят пациенты с поражением паренхимы легких и распространением инфекции за пределы органа. Для лечения используют три основных препарата на протяжении трех месяцев. Затем больной в качестве поддерживающей терапии принимает два препарата еще в течение шести месяцев.
• Четвертая. В эту группу входят больные, имеющие хроническую форму заболевания. Препараты в количестве двух выписываются им для пожизненного применения.

ПРТБ плохо поддается лечению при обычных режимах химиотерапии. Полирезистентный туберкулез – это запущенная форма заболевания в результате бесконтрольного лечения. У микобактерий вырабатывается привыкание к лекарственным средствам, поэтому они становятся неэффективными. В основную группу риска по заболеваемости этой формой туберкулеза входят:

• ВИЧ-инфицированные.
• Лица, находящиеся в закрытых тюремных учреждениях.
• Социально не защищенные категории населения.
• Люди без постоянного места жительства.

Для наиболее эффективной терапии лекарственно-устойчивого заболевания Международный союз по борьбе с туберкулезом предлагает укороченные (состоящие из двух этапов) курсы комбинированной химиотерапии под наблюдением медицинского персонала. На первом этапе при полирезистентном туберкулезе следует назначать режим химиотерапии, включающий четыре-пять противотуберкулезных препаратов на протяжении двух-трех месяцев. В результате подавляется размножение микобактерий, уменьшается развитие лекарственной резистентности. На втором этапе используется менее интенсивная химиотерапия, состоящая из двух-трех препаратов. Главная задача состоит в том, чтобы не дать размножиться оставшимся микобактериям.

При лечении туберкулеза легких химиотерапией у части пациентов возникают различные осложнения. Часто они выражаются следующими формами:

• Аллергия – происходит покраснение кожных покровов, высыпания, отек Квинке, гипертермический синдром, возможен анафилактический шок.
• Токсическая реакция – выражается в нарушении работы почек, печени и центральной нервной системы.

У некоторых пациентов побочные реакции при разных режимах химиотерапии при туберкулезе выражаются в снижении восприимчивости слухового и зрительного нерва, воспалении слизистой оболочки желудка и кишечника. Чаще всего подвержены различным осложнениям люди преклонного возраста, лица, имеющие заболевания хронического характера, аллергики. При проведении химиотерапии пациентам назначают дезинтоксикационные средства, гепатопротекторы, витаминные комплексы и другие препараты, поддерживающие организм. Кроме того, больные проходят курсы реабилитации в санаториях.

Химиотерапия – это один из ведущих методов борьбы с туберкулезом. Вся трудность заключается в том, что не все больные могут пройти стандартный режим лечения полностью. В процессе терапии часть препаратов приходится отменять из-за резистентности к ним микобактерий или непереносимости их больными. На начальном этапе (по последним данным) режимы химиотерапии при туберкулезе принято использовать стандартные с последующей их корректировкой, которая производится для каждого больного индивидуально и зависит от конкретных условий.

источник

Химиотерапия туберкулеза — это этиотропная (специфическая) тера­пия больных, с применением оптимальной комбинации противотубер­кулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее раз­множения (бактериостатический (эффект).

Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкуле­зом. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения проти­вотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом.

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50-лет­него периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществ­лялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача — добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни и стойкого заживления туберкулезных изменений в поражен­ном органе, а также максимального восстановления нарушенных функ­ций организма. Комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одно­временно в течение достаточно длительного времени несколько проти­вотуберкулезных препаратов [Хоменко А.Г., 1980].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериаль­ным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на по­давление размножения микобактерии туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме боль­ного. Только при подавлении размножения микобактерии туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, на­правленных на активацию репаративных процессов и создание в орга­низме больного условий для полного клинического излечения. Клини­ческая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерии к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению, уровень со­здаваемой бактериостатической концентрации, степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них, способности пре­паратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы, а также переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты изониазид (Н), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (Е) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерии, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. В России имеются аналоги изо-ниазида — фтивазид, метазид и феназид, вызывающие значительно мень­ше побочных реакций.

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких. Когда наи­более важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности МВТ.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у боль­ных с множественной лекарственной резистентностью МВТ.

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности ми­кобактерии туберкулеза — это неэффективное предыдущее лечение, осо­бенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в пре­дупреждении развития лекарственной резистентности микобактерии -это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно обоснованных и доказательных ре­жимов химиотерапии.

При лечении лекарственно устойчивого туберкулеза легких, исполь­зуются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (К), ами-кацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), (мико-бутин) протионамид (Pt), его аналог этионамид (Et), парааминосалици-ловая кислота — ПАСК (PAS) и фторхинолоны (Fq): ломефлоксацин (мак-саквин), офлоксацин (заноцин и таривид), левофлоксацин (таваник), ципрофлоксацин.

Основные фармакологические свойства противотуберкулезных пре­паратов представлены в приложении 1.

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представ­лять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть че­тыре популяции микобактерии туберкулеза, различные по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентно­сти и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерии в стенке каверны или казе-

озных массах, меньше у внеклеточных — в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (ин-фильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно-каверноз-ный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного орга­на, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным пу­тем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказа­лась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разру­шения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Сле­довательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнеде­ятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкуле­за. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистент­ный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 — к рифампицину на 100 миллионов и 1 — к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобак­терий. С учетом того, что в каверне диаметром в 2 см находится 100 мил­лионов бактериальных клеток, там имеются мутанты ко всем противоту­беркулезным препаратам.

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутан­ты практического значения не имеют. Но, в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и со­четания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2-3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно резистентных микробов, эта часть бактериальной популяции увеличивается.

В клинической практике о начале формирования вторичной лекарст­венной резистентности МВТ свидетельствует феномен «падения и подъе­ма» бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроско­пии мокроты у больных определяется большое количество МВТ. После начала лечения число МВТ при микроскопии мокроты начинает сни­жаться и к 2-3 месяцам результат микроскопии становится отрицатель­ным — феномен «падения». Однако через некоторое время к 6 месяцамрезультат микроскопии мокроты вновь становится положительным -«подъем». Фактически это происходит в результате гибели чувствитель­ных МВТ и размножении лекарственно-резистентных штаммов [Хомен-коА.Г., 1998].

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разру­шения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобакте­рий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения. В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобакте­рий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобакте­рий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерий нередко выявляются только при микроскопическом ис­следовании, т. к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерий называют «спящими» или «дремлющими», иногда -«убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобак­терий возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильт­рующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение ми­кобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования ос­тавшейся ее части, микобактерий нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).

Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри — и внеклеточно расположенных микобактерий ту­беркулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно мень­шей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположен­ные микобактерий. Пиразинамид при относительно небольшой бакте­риостатической активности усиливает действие изониазида, рифампи-цина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных пре­паратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий, или же преодолеть началь­ную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химио­терапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения.

Начальная или интенсивная фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактери­альной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вто­ричной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительны­ми микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2 месяцев и затем 2 препарата изониазид и рифампицин в тече­ние 4 месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбина­ции, при воздействии на чувствительные микобактерий туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, оди­наково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, на­ходящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониа­зид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим пре­паратам микобактерий и убивает рифампицин-резистентных возбуди­телей. В то время как рифампицин также убивает микобактерий, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бак­терицидно воздействует на изониазид резистентные микобактерий. Рифампицин является эффективным, при воздействии на персистиру-ющие микобактерий, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях, рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение к комбинации изониазида и рифампицина пиразинамида и этамбутола создает условия усиления воздействия их на возбудителя, и препятствует в формировании резис­тентности микобактерий.

В случаях лекарственно устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбина­ции которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основ­ном эмпирический характер.

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной ре­зистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониа­зида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных ми­кобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интен­сивной фазы лечения лекарственно устойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по маз­ку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и по­ложительной клинико-рентгенологической динамики заболевания.

Назначение фазы продолжения лечения — это воздействие на остав­шуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую ми-кобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внут-риклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом эта­пе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Ле­чение необходимо проводить еще в течение длительного периода време­ни, чтобы обезвредить, микобактерий, которые в силу своей низкой ме­таболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии являет­ся обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы хи­миотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечиваю­щие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберку­лезных препаратов, тесно связаны с организационными формами ле­чения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присут­ствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберку­лезных препаратов.

Резким антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор опти­мальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (например, внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляци-онно и т. д.), ритм применения (однократно или интермиттирующим ме­тодом) и продолжительность, определяется с учетом:

— эпидемиологической опасности (заразности) больного при обна­ружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;

— характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);

— распространенности и тяжести специфического процесса;

— лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза;

— нормализации клинических и функциональных нарушений;

— прекращения бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды);

— инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфиль­трации и закрытия каверн).

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех боль­ных туберкулезом, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных групп больных, общее признание получило разделение больных по следующим режимам химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2 Стандартные режимы химиотерапии

источник