Меню Рубрики

Химиотерапия туберкулеза на современном этапе

Химиотерапия туберкулеза — это этиотропное (специфическое) ле­чение больных с применением оптимальной дозы и комбинации про­тивотуберкулезных препаратов, подобранных с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ и индиви­дуального состояния организма конкретного больного. Химиотерапия направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактери­цидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект). Только при максимальном подавлении размножения МБТ или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения.

Основные принципы химиотерапии больных туберкулезом

базиру­ются на общепринятых принципах специфического этиотропного ле­чения инфекционных болезней. При этом выбор антибактериального препарата определяется:

•эпидемиологическими данными региональной лекарственной устойчивости возбудителя;

•данными индивидуальной лекарственной устойчивости возбуди­теля;

•данными по эффективности препарата, полученными в контро­лированных клинических исследованиях на основе доказательной медицины.

Химиотерапию больных туберкулезом проводят в противотуберку­лезных диспансерах, туберкулезных больницах и санаториях.

При проведении химиотерапии врачи-фтизиатры должны придер­живаться следующих рекомендаций и принципов.

Перед назначением лечения необходимо исследовать мокроту для определения лекарственной чувствительности МБТ ко всем про­тивотуберкулезным препаратам непрямым микробиологическим методом (через 2—3 мес) или в системе ВАСТЕС (через 1 — 1,5 мес).

До получения микробиологических данных лекарственной чув­ствительности МБТ следует ориентироваться на эпидемиологиче­ские данные региональной первичной и вторичной МЛУ.

Лечение следует назначать непосредственно после установления и подтверждения диагноза.

Необходимо применение одновременно нескольких (не менее 5-6) противотуберкулезных препаратов с целью создания макси­мального пика бактерицидной и бактериостатической концентра­ции для подавления размножения и уничтожения МБТ.

Противотуберкулезные препараты применяют ежедневно в те­чение 6 дней в неделю с одним днем перерыва. Возможен интермиттирующий прием основных препаратов 3 раза в нед, который обоснован сохранением бактерицидного уровня концентрации основных противотуберкулезных препаратов при воздействии на МБТ в течение более 48 ч.

Необходимо регулярное ежемесячное исследование мокроты ме­тодами микроскопии, посева на питательные среды и определения лекарственной чувствительности МБТ.

Длительность лечения должна составлять не менее 12 мес при со­храненной чувствительности МБТ и 18-24 мес при МЛУ.

Необходим медицинский контроль над проведением химиотера­пии на протяжении всего периода лечения.

Эти принципы обусловлены следующими особенностями туберкулез­ного процесса:

при прогрессирующем заболевании происходит быстрое размно­жение МБТ с последующим их распространением гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путями;

в очаге специфического воспаления одновременно находятся не­сколько популяций МБТ, различных по локализации и активно­сти метаболизма, в том числе лекарственно-устойчивых мутантов;

при активном процессе преобладают внеклеточные формы МБТ с высокой степенью метаболической активности;

у любого пациента с впервые выявленным туберкулезом имеется небольшое количество МР, ПР и МЛУ МБТ (в результате спонтан­ных мутаций), а при заражении МБТ с уже исходной лекарствен­ной устойчивостью количество этих мунтанов возрастает в лога­рифмической прогрессии. С учетом того что в каверне диаметром 2 см находится 100 млн бактериальных клеток, там имеются МБТ, устойчивые ко всем противотуберкулезным препаратам;

в условиях продолжающегося лечения увеличивается количество L-форм и фильтрирующихся форм МБТ, которые расположены преимущественно внутриклеточно и обладают очень низкой ме­таболической активностью, ввиду чего практически все противо­туберкулезные препараты неэффективны, за исключением рифампицина, рифабутина и фторхинолонов.

Учитывая вышеперечисленные особенности химиотерапии туберку­леза, выделяют два периода, или фазы, лечения.

Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавле­ние быстро размножающихся МБТ с высокой метаболической ак­тивностью (с учетом имеющихся лекарственно-устойчивых форм) и предотвращение развития вторичной лекарственной устойчиво­сти.

В фазе продолжения лечения воздействие направлено на оставши­еся медленно размножающиеся МБТ с низкой метаболической активностью, в большинстве своем расположенные внутриклеточно. Главные задачи на этом этапе — предупреждение размножения оставшихся микобактерий, стимуляция репаративных процессов в легких. Переход к фазе продолжения терапии показан после прекращения бактериовыделения (поданным микроскопии мокроты) и наступления положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в лег­ких.

источник

Химиотерапия туберкулеза заключается в приеме противотуберкулезных препаратов, уничтожающих МБТ (бактерицидный эффект) или подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект).

Длительное непрерывное комбинированное лечение противотуберкулезными препаратами называется курсом химиотерапии.

Курс химиотерапии состоит из двух фаз (таблица 12-1).

Таблица 12-1 − Курс химиотерапии

Фаза Характеристика
I фаза интенсивной терапии Бактерицидная фаза лечения, в которой происходит быстрая гибель МБТ и прекращение бактериовыделения, ликвидируются клинические проявления заболевания, уменьшаются инфильтративные и деструктивные изменения в месте поражения
II фаза продолжения терапии Направлена на полное уничтожение возбудителя и обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, восстановление функциональных возможностей организма

Интенсивную фазу курса химиотерапии у больных ТБ (при наличии бактериовыделения и/или тяжелой сопутствующей патологии), следует проводить в условиях стационара, что связано с необходимостью, прежде всего, изолировать заразного пациента. Длительность стационарного лечения для пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом составляет обычно 2-3 месяца. Для пациентов, проходящих лечение по поводу МЛУ-ТБ, стационарный этап является гораздо более продолжительным и в среднем достигает 6-8 месяцев а, т.е. до окончания интенсивной фазы лечения или до абацилирования.

Интенсивную фазу лечения больным с ограниченными формами туберкулеза без бактериовыделения и вторую фазу химиотерапии целесообразно проводить в амбулаторных условиях. Больные приходят за лекарствами в лечебное учреждение по месту проживания, где принимают препараты в присутствии медработника.

Основные принципы химиотерапии перечислены в таблице 12-2.

Таблица 12-2 − Основные принципы химиотерапии туберкулеза

Стандартная Режим ХТ в соответствии с категорией пациента
Адекватная Дозы препаратов в зависимости от массы тела
Контролируемая Прием ПТП в присутствии медработника
Непрерывная Без перерывов в приеме ХП
Комплексная Использование ПТП, вспомогательных методов лечения и диетотерапии

12.3. Как классифицируют противотуберкулезные препараты?

Противотуберкулезные препараты подразделяют на две группы: основные (I ряд) и резервные (II ряд), которые используют при лечении резистентных форм туберкулеза (таблица 12-3).

Таблица 12-3 − Противотуберкулезные препараты (ПТП)

Основные (первого ряда) Резервные (второго ряда)
Изониазид (H) Рифампицин (R) Пиразинамид (Z) Этамбутол (E) Стрептомицин (S) Канамицин (Km) Амикацин (Am) Капреомицин (Cm) Офлоксацин (Ofx) Левофлоксацин (Lfx) Моксифлоксацин (Mfx) Протионамид (Pto) Этионамид (Eto) Циклосерин (Cs) ПАСК (PAS)

12.4. Какие стандартные режимы химиотерапии используются для лечения пациентов, больных туберкулезом?

Для лечения пациентов, больных туберкулезом, используют два основных стандартных режима химиотерапии для лечения лекарственно-чувствительного ТБ и режим лечения лекарственно-устойчивых форм ТБ (таблица 12-4).

Таблица 12-4 − Основные режимы химиотерапии

Режим ХТ Категория пациентов Режим лечения
I режим Впервые выявленные пациенты 2HRZE/4HR(Е)
II режим Повторные курсы лечения 3HRZE/5HRE
Индивидуальная схема лечения Пациенты с МЛУ-ТБ Индивидуальный подбор ПТП в зависимости от тестов лекарственной чувствительности

12.5. Как обеспечивается контролируемое лечение больного туберкулезом в стационаре и амбулаторно?

Химиотерапия по стандартным режимам под непосредственным наблюдением ─ важнейший компонент стратегии DOTS. Лечение под непосредственным наблюдением (или контролируемое лечение) означает, что лицо, контролирующее процесс лечения, каждый раз наблюдает за тем, как больной принимает таблетки и одновременно выявляет проявления побочного действия лекарств, проводит постоянное обучение и информацию пациента и его родственников.

Контролируемая химиотерапия может проводиться в условиях стационара или амбулаторно. Может проводиться специалистами фтизиатрической службы в противотуберкулезных учреждениях или работниками ПМСП.

Необходимо организовать противотуберкулезную помощь таким образом, чтобы больной получал лечение в максимальной близости к месту проживания (или к месту работы). В этом случае контролируемое лечение проводят работники ПМПС, а специалисты фтизиатрической службы контролируют все вопросы лечения. Больной должен ежедневно посещать процедурный кабинет для приема противотуберкулезных препаратов в удобное для него время.

Технология контролируемого приема противотуберкулезных препаратов:

· Взять карту лечения пациента и проверить перечень принимаемых препаратов.

· Налить в стакан воды для пациента.

· Достать все лекарства, которые в этот день должен принять пациент.

· Проследить, как пациент проглатывает таблетки.

· Инъекционные препараты вводят после того, как пациент принял таблетки.

· После окончания процедуры необходимо записать данные о приеме лекарств в карту лечения пациента с ТБ.

12.6. Что такое приверженность к лечению, как она формируется?

Из-за длительности химиотерапии бывает трудно поддерживать в больном желание соблюдать режим и вылечиться. Тем более, что после нескольких недель лечения больные чувствуют себя значительно лучше и прекращают принимать препараты. Формирование приверженности к лечению является важным пунктом в противотуберкулезной работе.

Приверженность или «комплаенс» в переводе с английского обозначает уступчивость, податливость и описывает поведение больного в отношении всего спектра медицинских назначений: правильности приема лекарств, основным вопросам о туберкулезе, следования диете, ограничения вредных привычек формирования здорового образа жизни.

Меры, направленные на повышение приверженности пациента к лечению:

· Назначение приема на удобное для пациента время.

· Социальная поддержка (проездные билеты на транспорт; наборы продуктов, одежды; горячее питание) оказывается при соблюдении явки для лечения.

· Постоянное напоминание пациентам о необходимости продолжать лечение.

· Сотрудничество с родственниками больного.

· Письменное оформление согласия (контракт) с больным туберкулезом.

12.7. В каких случаях используется принудительная госпитализация больных туберкулезом?

В случае отказа больного туберкулезом с бактериовыделением от лечения или грубого нарушения режима химиотерапии используют принудительную форму госпитализации по решению суда. Принудительная госпитализация больных в больницу (отделение) осуществляется в порядке, установленном законодательством Республики Беларусь, и по направлению организации здравоохранения, обратившейся с заявлением в суд и получившей копию решения суда о принудительной госпитализации больного. Сроки оказания специализированной стационарной медицинской помощи больным устанавливаются врачебно-консультационными комиссиями больницы (отделения), которые также принимают решения об освобождении указанных больных от принудительной госпитализации после проведения лечения.

12.8. Какова тактика врача при выявлении побочных реакций на противотуберкулезные препараты?

При приеме ПТП, особенно второго ряда, достаточно часто имеет место возникновение побочных реакций, большинство из которых можно купировать без прекращения противотуберкулезной химиотерапии.

При появлении побочных реакций следует оценить причины их возникновения (являются ли они следствием приема ПТП), тяжесть, вид, время их появления и необходимость изменения режима лечения. Появление побочных реакций фиксируется в карте лечения.

Побочные реакции чаще развиваются в впервые 2-3 недели лечения. Важно учитывать, что большинство побочных реакций исчезнет с течением времени.

Побочные реакции можно разделить на легкие и тяжелые (таблица 12-5, 12-6).

Таблица 12-5– Легкие побочные реакции

Признаки и симптомы Побочная реакция Препарат Что делать
Моча, слезная жидкость, пот могут приобретать красный цвет Изменение окраски жидкостей организма Рифампицин Объяснить больному, что такие реакции возможны и не требуют прекращения лечения
Снижение эффективности ряда препаратов, например пероральных контрацептивов Лекарственные взаимодействия Рифампицин
Частые солнечные ожоги Фотосенсибилизация Рифампицин

Таблица 12-6 – Тяжелые побочные реакции

Признаки и симптомы Побочная реакция Препарат Что делать
Высыпания на коже Аллергия Любой Немедленно прекратить прием противотуберкулезных препаратов и направить больного к фтизиатру
Нарушение цветовосприятия Нарушение зрения Этамбутол
Боли в животе Нарушение печеночной функции по результатам анализов Темный цвет мочи Чувство усталости Лихорадка в течение 3-х дней Гриппоподобный синдром Отсутствие аппетита Тошнота Рвота Желтуха Гепатит Изониазид Рифампицин Пиразинамид
Головокружение, головная боль Нейротоксическое действие Изониазид
Покалывание в пальцах рук или ног Периферическая невропатия
Диспепсические расстройства Раздражение ЖКТ Пиразинамид
Повышение уровня мочевой кислоты Боли в суставах Повышение в крови уровня мочевой кислоты
Появление множественных кровоподтеков Кровоточивость Понижение свертываемости крови Рифампицин
Нарушение координации движения Снижение слуха Шум в ушах Ототоксическое действие Стрептомицин
Нарушение функции почек по результатам анализов Нефротоксическое действие

12.9. Как осуществляется преемственность в лечении больных?

Для обеспечения непрерывности лечения очень важно своевременно планировать выписку больного из стационара. Лечащий врач фтизиатр координирует свои действия по выписке больного с участковым фтизиатром того района, куда должен прибыть больной после выписки и где он будет проходить вторую фазу химиотерапии.

При выписке больного вместе с медицинской документацией необходимо передать Карту лечения больного туберкулезом (ф. №081-2/у). Карта лечения заводится в начале лечения в учреждении здравоохранения, где проводится интенсивная фаза химиотерапии.

Карта лечения заполняется строго в соответствии с приемом противотуберкулезных препаратов. При контролируемом приеме лекарственных средств ставится знак «+», при приеме лекарств без контроля медработника (выходные, праздничные дни) ставиться знак «-» , если препараты не принимались, ставится «0». В карте лечения также фиксируются побочные реакции, возникающие при приеме противотуберкулезных препаратов.

В конце интенсивной фазы и в конце фазы продолжения подсчитывается количество суточных доз противотуберкулезных препаратов, принятых больным. Помимо этого в карте лечения фиксируются результаты контрольных исследований (анализ мокроты, рентгенография ОГК, ОАК, ОАМ, биохимические показатели).

Лекарственный менеджмент организуется таким образом, чтобы «противотуберкулезные препараты следовали за больным». Это позволит повысить эффективность лечения и предупредить развитие лекарственной устойчивости МБТ.

12.10. Какие факторы влияют на развитие лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза?

Существуют организационные, медицинские и социально-обусловленные причины развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, приведенные в таблице 12-7.

Таблица 12-7 – Факторы развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза

Группа факторов Непосредственные причины развития устойчивости
Организационные причины · несоблюдение инструкции по химиотерапии; использование нестандартизованных схем химиотерапии или неправильной дозировки ПТП; · не обеспечено контролируемое лечение; · отсутствие преемственности в проведении химиотерапии между различными организациями; · свободный бесконтрольный и безрецептурный доступ к ПТП; нерегулярные поставки, плохое качество ПТП, неправильное хранение; · несвоевременное выявление лекарственно-устойчивого туберкулеза, что приводит к продлению сроков передачи инфекции, заражению и заболеванию окружающих первично лекарственно-устойчивым ТБ; · отсутствие или низкое качество работы бактериологической лаборатории, проводящей ТЛЧ; лечение без ТЛЧ; · недостаточная санитарно-просветительная работа с пациентами.
Медицинские причины · неправильный подбор схемы химиотерапии; · нарушение всасывания ПТП в кишечнике.
Социальные (личностные) причины · большой удельный вес среди больных ТБ социально-дезадаптированных лиц, с трудностями в завершении курса лечения; · пациенты с хроническим алкоголизмом и наркоманиями, которые не соблюдают предписанный режим лечения.

12.11. Какие существуют виды лекарственной устойчивости МБТ?

Таблица 12-8 − Виды лекарственной устойчивости МБТ

Вид лекарственной устойчивости Определение
Монорезистентность Устойчивость к одному из противотуберкулезных препаратов первого ряда
Полирезистентность Устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первого ряда, за исключением комбинации изониазида и рифампицина
Множественная лекарственная устойчивость Устойчивость одновременно к изониазиду и рифампицину с или без устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам
Широкая лекарственная устойчивость Множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к любому из фторхинолонов и к одному из трех инъекционных лекарственных средств второго ряда (канамицину, амикацину, или капреомицину)
Первичная лекарственная устойчивость Устойчивость МБТ к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам у пациентов, которые ранее не получали противотуберкулезные препараты и инфицировались уже резистентными бактериями
Вторичная лекарственная устойчивость Устойчивость МБТ к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам у пациентов, которые ранее получали противотуберкулезные препараты, устойчивость сформировалась в результате неадекватного лечения

12.12. В чем заключаются особенности лечения больных с МЛУ-ТБ?

Для лечения пациентов с ЛУ-ТБ в зависимости от модели лекарственной устойчивости используются как основные, так и резервные ПТП. Схемы лечения с применением резервных ПТП являются гораздо более дорогостоящими, чем схемы лечения с использованием лекарств основного ряда.

Назначение ПТП второго ряда возможно только при установлении МЛУ МБТ на основании результатов ТЛЧ и по решению Консилиума по МЛУ-ТБ.

Принципы составления режима лечения:

1. Обязательное включение в схему фторхинолона.

2. Eto/Pto всегда назначается пациентам, которые не принимали его раньше.

3. Назначаются 4 эффективных ПТП второго ряда, включая фторхинолон и инъекционный ПТП, Eto/Pto и Cs или PAS (если применение Cs невозможно). Z добавляется как 5-й ПТП.

Большее количество ПТП 2 ряда назначается только при отсутствии уверенности в эффективности назначенных ПТП.

4. Z назначается в интенсивной фазе лечения (не включается в 4 эффективных ПТП) если чувствительность к нему не подтверждена. Если подтверждена чувствительность МБТ к Z, то можно использовать его в течение всего курса лечения.

5. E можно использовать, но он не включается в перечень 4 ПТП, определяющих эффективность режима лечения.

В Республике Беларусь используется следующий стандартный режим лечения для всех пациентов с МЛУ-ТБ:

8ZCm(Km/Am)FqEtо(Pto)Cs(PAS)/12ZFqEto(Pto)Cs(PAS).

После получения ТЛЧ на жидких или плотных средах режим лечения пересматривается, и схема лечения корректируется.

Длительность курса химиотерапии пациентов с МЛУ составляет не менее 20 месяцев. Оптимальная длительность лечения в интенсивной фазе ХТ составляет 8 месяцев.

12.13. Какие показания к хирургическому лечению туберкулеза?

Хирургическое лечение осуществляется в случаях отсутствия положительной динамики туберкулезного процесса на фоне лечения лекарствами второго ряда и при отсутствии противопоказаний. Целью оперативного лечения является удаление очага инфекции.

Вопрос о хирургическом вмешательстве следует рассматривать в следующих случаях:

· Имеется высокая вероятность неудачного исхода лечения или рецидива заболевания (обширное поражение паренхимы легких)

· Развитие тяжелых осложнений, связанных с поражением паренхимы: бронхоэктазы, кровохарканье, бронхоплевральный свищ, эмпиема плевры.

· На фоне лечения МЛУ-ТБ возобновилось бактериовыделение.

· Имеются определенные формы поражения, например, фиброзные полости, туберкулемы, которые не рассасываются на фоне проведенной химиотерапии.

На фоне проведения оперативного лечения препарат усиливается режим лечения, как минимум добавляется один инъекционный препарат, а также удлиняются сроки лечения.

12.14. Какие стандартные определения используют при характеристике исходов лечения?

Таблица 12-8 − Определения результатов лечения лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм ТБ

Результат Лекарственно-чувствительные формы ТБ (ЛЧ-ТБ) Лекарственно-устойчивые формы ТБ (ЛУ-ТБ)
Излечен Пациенты, выделявшие МБТ до начала лечения, которые полностью прошли курс лечения и у которых подтверждено отсутствие бактериовыделения при микроскопии и/или посеве в конце интенсивной фазы и последних 2 месяцев курса ХТ Пациенты категории IV, полностью завершившие ХТ в соответствии с протоколом при наличии не менее пяти отрицательных результатов посевов мокроты, проведенных с промежутком не менее 30 дней в течение последних 12 месяцев
Лечение завершено Пациенты, у которых отсутствовало бактериовыделение, прошедшие полный курс ХТ, но не соответствующие критериям «излечен», а также пациенты с бактериовыделением, у которых отсутствуют результаты, подтверждающие абациллирование в конце лечения Пациенты категории IV, полностью завершившие ХТ в соответствии с программным протоколом, но не соответствующие определению «излечение». Это несоответствие обусловлено недостаточностью бактериологических сведений (например, получено менее пяти отрицательных результатов культурального исследования)
Неудача в лечении Пациенты, у которых сохраняется или появляется бактериовыделение (микроскопически и/или посевом) на 5-ом месяце ХТ и позже, а также пациенты, у которых был выявлен МЛУ-ТБ на любом из этапов лечения Пациенты, у которых отмечены положительные результаты не менее двух из пяти посевов мокроты, проведенных за последние 12 месяцев ХТ, или при обнаружении возбудителя в любом из трех последних посевов, проведенных на финальном этапе лечения, а также пациенты при досрочном прекращении лечения по клиническим показаниям из-за плохой переносимости или развития неустранимых побочных эффектов
Лечение прервано Пациенты, прервавшие лечение на 2 и более месяцев подряд Пациенты категории IV, прервавшие ХТ по любым причинам на срок 2 и более месяцев подряд

12.15. Какие особенности лечения туберкулеза у детей?

Организационные подходы к лечению туберкулеза у детей принципиально не отличаются от подходов лечения туберкулеза у взрослых.

Для лечения лекарственно-чувствительных форм туберкулеза применяются стандартные схемы (таблица 12-4).

При лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в обязательном порядке учитываются результаты тестов на лекарственную чувствительность. Режим лечения туберкулеза у детей с отрицательными результатами посевов мокроты, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ, проводится в соответствии с лекарственной устойчивостью у источника инфекции.

Длительность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей решается в индивидуальном порядке.

Суточные дозировки противотуберкулезных препаратов у детей более высокие, чем у взрослых, что связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. Суточная дозировка противотуберкулезных препаратов пересматривается ежемесячно в связи нарастанием массы тела.

У детей с туберкулезным менингитом вместо этамбутола используют стрептомицин, так как этамбутол не проникает через гематоэнцефалический барьер.

12.16. В каких случаях назначается паллиативное (симптоматическое) лечение?

Симптоматическое лечение назначается по следующим клиническим показаниям:

· модель лекарственной устойчивости, при которой невозможно назначить как минимум 4 эффективных ПТЛС;

· полная непереносимость назначенной схемы лечения при невозможности купировать побочные эффекты ПТЛС;

· неприверженность лечению (более 3 отрывов от лечения в анамнезе);

· не менее 2 предыдущих исходов лечения, зарегистрированных как «неудача».

Вопрос о назначении симптоматического лечения решается только Консилиумом по МЛУ-ТБ.

Симптоматическое лечение проводится в специализированных отделениях при четком соблюдении мер инфекционного контроля или амбулаторно при возможности исключения контакта с окружающими. Лечение проводится специально обученным персоналом.

Симптоматическое лечение не предотвращает наступление смертельного исхода и направлено на повышение качества жизни пациента. Задачей симптоматического лечения является купирование болевого синдрома (при его наличии) и побочных эффектов ПТП, лечение сопутствующих заболеваний, психологическая и духовная поддержка пациента.

Дата добавления: 2014-11-08 ; Просмотров: 1028 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Химиотерапия туберкулеза — это этиотропная (специфическая) тера­пия больных, с применением оптимальной комбинации противотубер­кулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее раз­множения (бактериостатический (эффект).

Химиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкуле­зом. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения проти­вотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом.

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50-лет­него периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществ­лялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача — добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни и стойкого заживления туберкулезных изменений в поражен­ном органе, а также максимального восстановления нарушенных функ­ций организма. Комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одно­временно в течение достаточно длительного времени несколько проти­вотуберкулезных препаратов [Хоменко А.Г., 1980].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериаль­ным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на по­давление размножения микобактерии туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме боль­ного. Только при подавлении размножения микобактерии туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, на­правленных на активацию репаративных процессов и создание в орга­низме больного условий для полного клинического излечения. Клини­ческая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерии к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению, уровень со­здаваемой бактериостатической концентрации, степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них, способности пре­паратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы, а также переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты изониазид (Н), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (Е) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерии, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. В России имеются аналоги изо-ниазида — фтивазид, метазид и феназид, вызывающие значительно мень­ше побочных реакций.

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких. Когда наи­более важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности МВТ.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у боль­ных с множественной лекарственной резистентностью МВТ.

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности ми­кобактерии туберкулеза — это неэффективное предыдущее лечение, осо­бенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в пре­дупреждении развития лекарственной резистентности микобактерии -это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно обоснованных и доказательных ре­жимов химиотерапии.

При лечении лекарственно устойчивого туберкулеза легких, исполь­зуются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (К), ами-кацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), (мико-бутин) протионамид (Pt), его аналог этионамид (Et), парааминосалици-ловая кислота — ПАСК (PAS) и фторхинолоны (Fq): ломефлоксацин (мак-саквин), офлоксацин (заноцин и таривид), левофлоксацин (таваник), ципрофлоксацин.

Основные фармакологические свойства противотуберкулезных пре­паратов представлены в приложении 1.

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представ­лять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть че­тыре популяции микобактерии туберкулеза, различные по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентно­сти и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерии в стенке каверны или казе-

озных массах, меньше у внеклеточных — в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (ин-фильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно-каверноз-ный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного орга­на, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным пу­тем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказа­лась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разру­шения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Сле­довательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнеде­ятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкуле­за. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистент­ный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 — к рифампицину на 100 миллионов и 1 — к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобак­терий. С учетом того, что в каверне диаметром в 2 см находится 100 мил­лионов бактериальных клеток, там имеются мутанты ко всем противоту­беркулезным препаратам.

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутан­ты практического значения не имеют. Но, в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и со­четания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2-3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно резистентных микробов, эта часть бактериальной популяции увеличивается.

В клинической практике о начале формирования вторичной лекарст­венной резистентности МВТ свидетельствует феномен «падения и подъе­ма» бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроско­пии мокроты у больных определяется большое количество МВТ. После начала лечения число МВТ при микроскопии мокроты начинает сни­жаться и к 2-3 месяцам результат микроскопии становится отрицатель­ным — феномен «падения». Однако через некоторое время к 6 месяцамрезультат микроскопии мокроты вновь становится положительным -«подъем». Фактически это происходит в результате гибели чувствитель­ных МВТ и размножении лекарственно-резистентных штаммов [Хомен-коА.Г., 1998].

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разру­шения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобакте­рий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения. В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобакте­рий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобакте­рий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерий нередко выявляются только при микроскопическом ис­следовании, т. к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерий называют «спящими» или «дремлющими», иногда -«убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобак­терий возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильт­рующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение ми­кобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования ос­тавшейся ее части, микобактерий нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).

Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри — и внеклеточно расположенных микобактерий ту­беркулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно мень­шей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположен­ные микобактерий. Пиразинамид при относительно небольшой бакте­риостатической активности усиливает действие изониазида, рифампи-цина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных пре­паратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий, или же преодолеть началь­ную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химио­терапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения.

Начальная или интенсивная фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактери­альной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вто­ричной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительны­ми микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2 месяцев и затем 2 препарата изониазид и рифампицин в тече­ние 4 месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбина­ции, при воздействии на чувствительные микобактерий туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, оди­наково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, на­ходящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониа­зид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим пре­паратам микобактерий и убивает рифампицин-резистентных возбуди­телей. В то время как рифампицин также убивает микобактерий, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бак­терицидно воздействует на изониазид резистентные микобактерий. Рифампицин является эффективным, при воздействии на персистиру-ющие микобактерий, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях, рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение к комбинации изониазида и рифампицина пиразинамида и этамбутола создает условия усиления воздействия их на возбудителя, и препятствует в формировании резис­тентности микобактерий.

В случаях лекарственно устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбина­ции которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основ­ном эмпирический характер.

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной ре­зистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониа­зида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных ми­кобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интен­сивной фазы лечения лекарственно устойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по маз­ку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и по­ложительной клинико-рентгенологической динамики заболевания.

Назначение фазы продолжения лечения — это воздействие на остав­шуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую ми-кобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внут-риклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом эта­пе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Ле­чение необходимо проводить еще в течение длительного периода време­ни, чтобы обезвредить, микобактерий, которые в силу своей низкой ме­таболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии являет­ся обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы хи­миотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечиваю­щие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберку­лезных препаратов, тесно связаны с организационными формами ле­чения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присут­ствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберку­лезных препаратов.

Резким антибактериального лечения туберкулеза, т. е. выбор опти­мальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (например, внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляци-онно и т. д.), ритм применения (однократно или интермиттирующим ме­тодом) и продолжительность, определяется с учетом:

— эпидемиологической опасности (заразности) больного при обна­ружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;

— характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);

— распространенности и тяжести специфического процесса;

— лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза;

— нормализации клинических и функциональных нарушений;

— прекращения бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды);

— инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфиль­трации и закрытия каверн).

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех боль­ных туберкулезом, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных групп больных, общее признание получило разделение больных по следующим режимам химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2 Стандартные режимы химиотерапии

источник

Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Х имиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [1,6,7,8,10].

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50–летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача – добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма [7,8,9]. Это подчеркивается в Концепции Национальной Российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [5,12].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения [7,8,9].

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

  • массивность самой микобактериальной популяции;
  • чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
  • способность отдельных особей к быстрому размножению;
  • уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
  • степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
  • способности препаратов действовать на вне– и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
  • переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов [2,7,8,9].

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственноустойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

По существующей классификации ВОЗ [6] микобактерии туберкулеза могут быть:

  • монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
  • полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
  • множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза [2,9,11].

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза – это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно–обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.

При лечении лекарственно–устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота – ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне– или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внеклеточных – в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно–кавернозный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 – к рифампицину на 100 миллионов и 1 – к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам [2,9,11].

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно–резистентных микробов – эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.

В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т.к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда – «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L–формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов) [9].

Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри– и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4–х) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно–обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения [1,5,9,11].

Начальная (или интенсивная) фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2–х месяцев и затем 2 препарата – изониазид и рифампицин в течение 4–х месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные микобактерии туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин–резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерии, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид–резистентные микобактерии. Рифампицин эффективно воздействует на персистирующие микобактерии, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение пиразинамида и этамбутола к комбинации изониазида и рифампицина создает условия усиления воздействия их на возбудителя и препятствует формированию резистентности микобактерий.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер [2,6,1].

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико–рентгенологической динамики заболевания.

Вторая фаза лечения – это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов [7,9,11].

Все выше перечисленное с учетом отечественного и за рубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в РФ [4].

Режим антибактериального лечения туберкулеза, то есть выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т.д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяется с учетом:

  • эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
  • характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
  • распространенности и тяжести специфического процесса;
  • лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4–я категориями химиотерапии [1,4,6,9,10,11].

Стандартные режимы химиотерапии, применяемые у больных различных категорий, представлены в таблице 1.

К 1–й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (более 2–х сегментов) и тяжело протекающими формами туберкулеза (диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4–х лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т.е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4–х категорий.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицин–резистентные микобактерии туберкулеза.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико–рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще на 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2–х должны быть резервными.

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из–за опасности монотерапии и формирования резистентности, т.к. только добавление 2–х и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 H Е).

Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.

При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6–ти месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9–ти месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9–12 месяцев.

При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.

При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4–й категории.

Ко 2–й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2–х месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5–ти основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).

Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико–рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2–х резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях приводятся в таблице 2.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.

У больных, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими МБТ с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные остро прогрессирующим туберкулезом, неадекватным лечением на предыдущих этапах с использованием 2–3 препаратов, перерывами в лечении) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возможно в интенсивную фазу в течение 3–х месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, состоящего из изониазида, рифампицина (рифабутина), пиразинамида, этамбутола канамицина (амикацина, капреомицина) и фторхинолона [3 H R(Rf) Z E + K(A Cap) Fq ] [1, 2].

При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4–й категории.

К 3–й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2–х сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.

В течение 2–х месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико–рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4–х месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.

К 4–й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно–резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно–кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.

Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5–ти химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) [6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)]. В этом плане из–за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.

При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК [6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)].

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико–рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.

Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3–х резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).

Общая длительность лечения больных 4–й категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.

В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.

При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 77 с.

2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивого туберкулеза легких. // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.

3. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. – 2001. – № 3. – С. 22–29.

4. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 3. С. 148–154.

5. Перельман М.И. О концепции Национальной Российской ппрограммы борьбы с туберкулезом. // Пробл. туб. – № 3. – 2000. – С. 51 – 55.

6. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.

7. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. – М. – 1970. – 400 с.

8. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. – М. – 1980. – 279 с.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Руководство для врачей. – М. – 1996. – 493 с.

10. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность. // Пробл. туб. – 1996. – № 3. – С. 2–6.

11. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. – 1998. – Том 6. – № 17. – С. 1138–1142.

12. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХ1 века. // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.

источник