Линезолид при туберкулезе курс лечения

Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя

Название	Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
страница	2/10
Тип	Документы

rykovodstvo.ru > Руководство эксплуатация > Документы

4. Лечение пациентов с МЛУ/ШЛУ возбудителя

4.1. Противотуберкулезные и антибактериальные препараты для лечения МЛУ/ШЛУ ТБ

В лечении больных МЛУ ТБ применяются:

противотуберкулезные препараты 1-го ряда — основные;

противотуберкулезные препараты 2-го ряда — резервные;

препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях.

Противотуберкулезные препараты 1-го ряда (основные): пиразинамид, этамбутол. Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. В настоящее время не существует достоверных методов определения ЛУ возбудителя к пиразинамиду, а данные о медленном развитии ЛУ МБТ к нему и его уникальных свойствах позволяют рекомендовать его применение в течение всего курса лечения. Этамбутол не является постоянным компонентом режима лечения пациентов с МЛУ ТБ и используется при сохранении к нему чувствительности МБТ. Препараты основного ряда следует назначать в максимально допустимых дозах. Рифабутин не используется при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину в связи с высокой перекрестной резистентностью (82-94%).

Противотуберкулезные препараты 2-го ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.

Инъекционные препараты представляют собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначаются с учетом резистентности к ним возбудителя. Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину, следует применять капреомицин. В случае резистентности к канамицину и капреомицину следует исследовать лекарственную чувствительность к амикацину, однако канамицин и амикацин имеют высокую перекрестную резистентность. При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. При лекарственной устойчивости МБТ ко всем инъекционным препаратам в схему лечения включается капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин. Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы инъекционных препаратов должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.

Фторхинолоны включаются в режим химиотерапии больных МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. Левофлоксацин более активен, чем офлоксацин в отношении чувствительных к офлоксацину штаммов МБТ. Он эффективен в отношении 50% штаммов, устойчивых к офлоксацину. Моксифлоксацин имеет наибольшую бактерицидную активность и наименьшую МИК. В связи с этим в режимах МЛУ ТБ рекомендуется применение левофлоксацина, а при устойчивоти к офлоксацину и/или левофлоксацину необходимо назначить моксифлоксацин.

Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена. Одной из самых частых причин ее развития является необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной лекарственной чувствительности МБТ к другим противотуберкулезным препаратам, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ. Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию лекарственной устойчивости МБТ за 10-14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом. Монотерапия форхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общей практике.

Тиоамиды, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении больных МЛУ ТБ, однако являются бактериостатическими. Включение этих препаратов в режимы лечения МЛУ ТБ должно основываться на данных о спектре имеющейся лекарственной устойчивости возбудителя (в т.ч. на данных об устойчивости к изониазиду по мутации в гене inhA) и их переносимости.

Циклосерин — противотуберкулезный препарат, эффективность которого доказана; он вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее требуют тщательного наблюдения. Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него. Аминосалициловая кислота (ПАСК) является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством, но плохо переносится. Сочетанное назначение этионамида (протионамида) и ПАСК сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно–кишечного тракта. Циклосерин и ПАСК не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.

Бедаквилин — представитель класса диарилхинолинов — является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными препаратами в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулёза в особых клинических ситуациях: линезолид, амоксициллин с клавулановой кислотой, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем.

Противотуберкулезная активность этих препаратов доказана in vitro, а также в экспериментах на животных, однако объем клинических данных по их использованию в режимах лечения МЛУ/ШЛУ ТБ минимален.

Антибиотик класса оксазолидинонов (линезолид) — наиболее изученный в лечении туберкулеза из всех препаратов 3-го ряда. Доказано, что при назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных ШЛУ ТБ и пре-ШЛУ ТБ только линезолид. При назначении линезолида доля больных МЛУ/ШЛУ ТБ с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается.

Чувствительность к кларитромицину присутствует только у 15% штаммов МБТ. Ввиду низкой вероятности наличия чувствительности к данному препарату его обычно назначают в последнюю очередь.

Имипенем/циластатин и меропенем могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ в самых крайних случаях при невозможности сформировать режим химиотерапии из 5 препаратов (включая линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M.tuberculosis препараты имипенем/циластатин и меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии амоксициллина клавуланата.

Препараты 3-го ряда могут применяться в исключительных случаях по жизненным показаниям в лечении больных МЛУ/ШЛУ туберкулезом. В режим лечения пациентов с ШЛУ возбудителя рекомендуется включение двух препаратов 3-го ряда одновременно.

источник

УДК: 616-002.5:579.873.21:615.281.873.21
Год издания: 2010

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя

Скрягина Е.М., Дюсьмикеева М.И., Скрягин А.Е., Залуцкая О.М., Солодовникова В.В.
Рубрики: 76.29.53
Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии
Тема НИР: «Провести анализ эффективности действующей системы эпиднадзора за туберкулезом и его множественно лекарственно-устойчивыми формами и разработать новые подходы к организации лечения пациентов с данным заболеванием»
Сроки выполнения НИР: январь 2009 г. — декабрь 2010 г.
Научный руководитель: д-р мед. наук, проф. Г.Л. Гуревич
Источник финансирования: госбюджет

Цель исследования — изучение безопасности, переносимости и эффективности применения оксазолидинонового антибиотика линезолида при множественно лекарственно-устойчивом туберкулезе легких.

Безопасность и переносимость линезолида была изучена на 85 пациентах, получавших этот препарат. Двадцать восемь пациентов получали линезолид в дозе 600 мг/сут, 57 — в дозе 1200 мг/сут. Средняя продолжительность введения линезолида составила 32 недели.

Преимущество линезолида достоверно было доказано в группе больных с устойчивостью микобактерий туберкулеза одновременно более чем к 7 противотуберкулезным препаратам. Для сравнения эффективности лечения по результатам бактериовыделения регистрировали пропорцию больных с микроскопической и культуральной конверсией мокроты, произошедшей на фоне применения линезолида, и общую продолжительность бактериовыделения у больных с конверсией мокроты. Период до конверсии мокроты (как в мазке, так и при культуральном исследовании) у лиц, получающих линезолид, был более продолжительный, однако доля конверсии мокроты была выше у пациентов этой же группы (конверсия мокроты в мазке — 90 и 12,5%, р=0,005; в культуре — 90 и 25%, р=0,020; при сравнении больных, применявших и не применявших препарат соответственно).

Назначение линезолида связано с частыми и выраженными побочными эффектами, поэтому требует их мониторирования, особенно при длительности применения препарата более 8 недель. Побочные реакции появлялись после 69 дней лечения препаратом; 41,2% пациентов имели 52 эпизода побочных эффектов, связанных с линезолидом. Среди больных, испытывавших побочные эффекты, 77,1% имели «большие» побочные эффекты, требовавшие временной или постоянной отмены линезолида, у 29,6% из них прием линезолида был затем возобновлен. Основные побочные эффекты при приеме линезолида: анемия, тромбоцитопения, тошнота/рвота, полинейропатия.

Линезолид в дозе 600 мг/сут вызывает достоверно меньшее количество побочных эффектов, чем линезолид в дозе 1200 мг/сут (14,3 и 54,4% соответственно, р=0,0004) при отсутствии различий в показателях эффективности лечения (пропорция конверсии мокроты в мазке — 86,7 и 86,7%, р=0,642; в культуре — 66,7 и 70,3%, р=0,909; успешное лечения — 66,7 и 66,7%, р=0,737; смерть — 20,0 и 20,0%, р=0,642; неудача в лечении — 13,3 и 13,3%, р=0,693).

Область применения: фтизиатрия
Рекомендации по использованию: результаты исследования могут быть внедрены в противотуберкулезных учреждениях РБ
Предложения по сотрудничеству: консультативная помощь при внедрении

источник

1. Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза и заключается в длительном применении оптимальной комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

2. Химиотерапия должна быть начата в возможно ранние сроки после установления и верификации диагноза.

3. Химиотерапия проводится в 2 фазы: фазу интенсивной терапии и фазу продолжения лечения.

Фаза интенсивной терапии направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию микобактерий туберкулеза с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах. Фаза интенсивной терапии может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции.

Фаза продолжения лечения направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции. Она обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей пациента.

4. Препараты, применяемые в лечении туберкулеза, подразделяются на противотуберкулезные препараты1-го ряда, основные (препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями) – изониазид (H), рифампицин(R), рифабутин(Rb), пиразинамид(Z), этамбутол(E), стрептомицин(S); противотуберкулезные препараты2-го ряда, резервные (препараты выбора для лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий) – канамицин(Km), амикацин(Am), капреомицин (Cm), левофлоксацин(Lfx), моксифлоксацин(Mfx), протионамид(Pto), этионамид(Eto), циклосерин(Cs), теризидон(Trd), аминосалициловая кислота(PAS), бедаквилин(Bg) и препараты3-го ряда– другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых ситуациях – линезолид (Lzd), амоксициллина клавуланат(Amx), кларитромицин(Clr), имипенемcциластатином (Imp), меропенем (Mp).

5. Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения. Режим химиотерапии определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии.

6. В процессе химиотерапии обязателен непосредственный контроль медицинского персонала за приемом противотуберкулезных препаратов.

7. В процессе химиотерапии больных туберкулезом назначается сопутствующая терапия для предотвращения и коррекции побочных действий.

Первый (I) режим химиотерапии

назначают больным туберкулезом органов дыхания и любой другой (внелегочной) локализации без подозрения на лекарственную устойчивость МБТ, в том числе впервые выявленным пациентам с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения данных ТЛЧ возбудителя, кроме заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ;

пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных ТЛЧ, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась.

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Продолжительность интенсивной фазы химиотерапии по данному режиму составляет:

2 месяца (не менее 60 суточных доз, предписанных данным режимом) – для больных с впервые выявленным туберкулезом;

3 месяца (не менее 90 суточных доз) – для пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения».

Решением ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена свыше 60 доз:

На 1 месяц (до 90 доз), в том числе до получения результатов ТЛЧ – при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики (даже если получены отрицательные результаты микроскопии мокроты после 2 месяцев лечения);

До 4-6 месяцев (до 120-180 доз) – при распространенном тяжелом и осложненном течении туберкулеза любой локализации.

В фазе продолжения терапии назначают 2 или 3 основных препарата, желательно с включением рифампицина. При противопоказаниях к назначению рифампицина он заменяется на пиразинамид. При распространенных и осложненных формах туберкулеза любой локализации в фазе продолжения терапии назначают 3 основных препарата –изониазид, рифампцин и пиразинамид/этамбутол – с той же продолжительностью фазы.

Фаза продолжения лечения при туберкулезе органов дыхания ивнелегочном туберкулезе должна проводиться не менее 4 месяцев (120 доз), при туберкулезном менингите и костно-суставном туберкулезе – не менее 6-12 месяцев (180-360 доз).

Второй (II) режим химиотерапии

назначают больным при известной резистентности МБТ к изониазиду или резистентности к изониазиду в сочетании с другими препаратами, но не к сочетанию изониазида и рифампицина по данным ТЛЧ на начало настоящего курса химиотерапии.

При устойчивости к изониазиду по данным молекулярно-генетических методов (МГМ) назначают стандартный режим из 5-ти препаратов: рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон или протионамид, аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин).

После получения результатов ТЛЧ культуральным методом режим корректируется.

При устойчивости к изониазиду (изониазиду и стрептомицину) и чувствительности МБТ к остальным препаратам 1-го и 2-го ряда назначают следующий режим: рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон/протионамид и аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин).

При устойчивости к изониазиду и этамбутолу (или изониазиду, этамбутолу и стрептомицину) и чувствительности МБТ к остальным препаратам 1-го и 2-го ряда назначают следующий режим: рифампицин, пиразинамид, фторхинолон/протионамид, аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин), протионамид.

Длительность лечения при моно — и полирезистентности составляет не менее 9 -12 месяцев. Аминогликозид или полипептид назначается на 3 месяца интенсивной фазы лечения, при ограниченных процессах — на 2 месяца. При ограниченных формах туберкулеза возможно назначение 4-х препаратов в соответствии с данными ТЛЧ.

Третий (III) режим химиотерапии

назначают пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, без бактеривыделения и риска МЛУ:

впервые выявленным пациентам, кроме заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ;

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол. Продолжительность фазы интенсивной терапии составляет:

2 месяца (не менее 60 суточных доз) – для больных впервые выявленным туберкулезом;

3 месяца (не менее 90 суточных доз) – для пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» или «Прочие случаи повторного лечения».

При отрицательных результатах микроскопии мокроты после 2(3)месяцев химиотерапии и положительной клинико-рентгенологической динамике переходят к фазе продолжения химиотерапии.

В фазе продолжения терапии назначают 2 или 3 основных препарата с обязательным включением изониазида и рифампицина или пиразинамида в течение 4 -5месяцев (120-150 доз).

Четвертый (IV) режим химиотерапии(режим химиотерапии МЛУ туберкулеза)

назначают (по решению ВК) больным с установленной ЛУ к изониазиду и рифампицину одновременно или только к рифампицину.

IV режим химиотерапии может быть стандартным и индивидуализированным.

Стандартный режим химиотерапии назначают:

больным при известной лекарственной устойчивости к рифампицину и изониазиду или только к рифампицину по МГМ и при неизвестной лекарственной чувствительности возбудителя к остальным ПТП основного и резервного ряда;

больным с высоким риском МЛУ ТБ при отсутствии бактериовыделения или до получения результатов идентификации выделенной культуры возбудителя и исследования его лекарственной чувствительности.

Индивидуализированный режим химиотерапии подразумевает подбор лекарственных препаратов на основании результатов качественных исследований лекарственной чувствительности штаммов МБТ, выделенных от больных, и анамнеза заболевания.

Стандартный режим химиотерапии включает комбинацию ПТП: Cm Fq Z Pto/EtoСs/Trd Pas (капреомицин, фторхинолон, пиразинамид, протионамид или этионамид, циклосерин или теризидон, аминосалициловая кислота), которая при получении результатов ТЛЧ к остальным препаратам основного и резервного ряда корректируется.

В интенсивной фазе IV режим должен включать 6 наиболее эффективных препаратов с первоочередным назначением аминогликозида или полипептида, фторхинолона, пиразинамида. Длительность интенсивной фазы должна составлять 8 месяцев и более при наличии бактериовыделения — до получения двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц.

В фазе продолжения по IV режиму назначают минимум 4 ПТП: фторхинолон, пиразинамид, циклосерин/теризидон, аминосалициловая кислота или протионамид/этионамид или этамбутол при сохранении к нему чувствительности. Длительность фазы продолжения лечения – не менее 12 месяцев.

Общая длительность химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ – 20-24 месяца. Во всех случаях вопрос о переходе к фазе продолжения и длительности лечения решает ВК.

Пятый (V) режим химиотерапии (режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза)

назначают (по решению ВК) больным:

при установленной ЛУ микобактерий к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и одному из аминогликозидов или полипептиду (канамицину, или амикацину, или капреомицину) одновременно;

при ЛУ к изониазиду, рифампицину, фторхинолону, установленной МГМ, и при отсутствии данных о ЛУ к другим препаратам до получения результатов определения ЛЧ культуральным методом. (по решению ЦВКК головной медицинской противотуберкулезной организации субъекта РФ).

В интенсивной фазе V режим состоит минимум из шести препаратов:

Капреомицин или амикацин назначаются обязательно в зависимости от результатов ТЛЧ МБТ. При устойчивости к канамицину/амикацину назначается капреомицин независимо от результата определения ТЛЧ МБТ.

Моксифлоксацин. При доказанной чувствительности к левофлоксацину с помощью автоматизированного культурального метода на жидких средах может быть назначен левофлоксацин в дозе 1,0.

Пиразинамид рекомендуется назначать вне зависимости от результатов ТЛЧ МБТ.

Этамбутол назначается при подтвержденной чувствительности МБТ.

Циклосерин (теризидон) назначается обязательно при отсутствии противопоказаний.

Протионамид (этионамид) назначается при подтвержденной или предполагаемой чувствительности МБТ.

ПАСК назначается при подтвержденной или предполагаемой чувствительности МБТ.

Бедаквилин назначается при обязательном подтверждении чувствительности МБТ к трем и более ПТП из назначаемой комбинации. Не рекомендуется применять бедаквилин с моксифлоксацином в связи c риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Бедаквилин применяется в течение 6 месяцев.

Линезолид назначается обязательно.

При невозможности назначения линезолида или бедаквилина в режим включается 2 ПТП 3-го ряда: меропенем или имипенем/циластатин и амоксициллин с клавулановой кислотой.

В фазу продолжения применяют 4–5 ПТП с обязательным включением моксифлоксацина, пиразинамида, циклосерина или теризидона, линезолида. Длительность интенсивной фазы при ШЛУ ТБ – 8 месяцев или более до получения четырех отрицательных результатов посева на жидких и/или плотных средах с интервалом в один месяц. Общая длительность лечения пациентов ШЛУ ТБ – не менее 24 месяцев.

источник

Новая схема терапии туберкулёза, в которой используется экспериментальный препарат, способна вылечить даже те формы болезни, которые раньше считались неизлечимыми. Оптимистичные результаты исследований представили на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в Сиэтле.

Шесть месяцев лечения, по три таблетки ежедневно – такая схема терапии помогла вылечить 29 из 31 случаев туберкулёза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Если широкомасштабные исследования повторят успех этого испытания, мир ждёт прорыв в лечении как случаев ШЛУ-ТБ, так и тяжелых форм туберкулёза со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).

В ходе исследования проводилась оценка эффективности трёхкомпонентной терапии, состоящей из бедаквилина (противотуберкулезный препарат нового поколения), линезолида (антибиотик) и претоманида (PA-824, экспериментальный препарат), разработанный Противотуберкулезным Альянсом.

Исследование прошло в странах Африки, где в последние годы растёт распространённость ШЛУ-ТБ. Из 72 участников эксперимента, 51% были ВИЧ-положительными, 65% имели ШЛУ-ТБ, 24% – МЛУ-ТБ и 11% МЛУ-ТБ, не поддававшийся лечению. После начала терапии четверо людей умерли (трое из них – от болезней, связанных с туберкулезом), 28 человек до сих пор проходят лечение, ещё 40 – завершили шестимесячный курс. 31 пациент из этих 40-ка имели ШЛУ-ТБ. Только у двоих участников отмечались признаки рецидива ТБ после полугодового лечения. При этом, у одного из них наблюдалась реинфекция без лекарственной устойчивости, в то время как у второго участника возник рецидив ШЛУ-ТБ.

Также отмечается, что та же трёхкомпонентная схема лечит обычные формы ТБ за четыре месяца.

Мишель Сидибе, Исполнительный директор ЮНЭЙДС: «Если вирусу (ВИЧ) и бактерии (ТБ) удаётся так хорошо сотрудничать, то почему мы не можем? «

Напомним, что на сегодняшний день лечение случаев ШЛУ-ТБ проводят по следующей схеме: шестимесячный курс терапии, по шесть препаратов в день, включая один инъекционный, с последующим 12-18 месячным курсом терапии пятью препаратами.

Некоторые из используемых лекарств дают тяжёлые побочные эффекты. При этом, полностью излечивается лишь небольшой процент пациентов. Например, в ЮАР только 11% пациентов со ШЛУ-ТБ удаётся выздороветь в пятилетний период после начала лечения. Уровень смертности составляет 73%.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 году в мире было зарегистрировано 10,4 млн новых случаев туберкулёза.

источник

Что такое лекарственно-устойчивый туберкулез, и как может действовать линезолид?

Туберкулез вызывает бактерия Mycobacterium tuberculosis . Если присутствуют симптомы или признаки болезни, это называется активным туберкулезом. Установлено, что треть населения мира инфицированы туберкулезом, и около 1,4 миллиона человек умерло от активного туберкулеза в 2015 году.

У бактерий, вызывающих туберкулез, может развиваться устойчивость к лекарствам, которые чаще всего используют для его лечения, к так называемым антибиотикам первой линии. Эта возрастающая проблема усложняет лечение, поскольку лекарственные средства второго ряда для лечения туберкулеза менее эффективны против бактерий и с большей вероятностью вызывают неблагоприятные эффекты. Стандартное лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза требует, чтобы пациенты принимали несколько антибиотиков в течение приблизительно двух лет. Линезолид — лекарство второй линии, который, как показали лабораторные исследования, хорошо убивает бактерии, вызывающие туберкулез, но также может вызывать частые серьезные вредные эффекты.

Последние международные руководства рекомендуют включить линезолид в лечение всех пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), но существует обеспокоенность по поводу того, существует ли достаточно убедительных доказательств, чтобы сказать о том, насколько хорошо он работает, какая доза лучше, и насколько он безопасен для людей, которые его принимают.

Мы провели поиск доказательств по состоянию на 13 июля 2018 года. Мы проанализировали данные двух клинических испытаний. В одном испытании 65 человек с лекарственно-устойчивым туберкулезом в случайном порядке определили в группы, в одной из которых принимали комбинацию лекарств, включающую линезолид, а в другой — комбинацию лекарств, не включающую его. В другом исследовании 39 участников в случайном порядке определили в группы получавших линезолид с самого начала лечения (как часть их лечения) или с добавлением линезолида через два месяца лечения. Мы также включили 14 исследований с участием 1678 человек, в которых некоторые участники получали линезолид, а другие — нет, но это лечение не было распределено в случайном порядке.

Каковы основные результаты обзора?

Одно клиническое испытание показало более высокую вероятность излечения и более низкий риск неудач лечения у участников, получавших линезолид, по сравнению с теми, кто не принимал это лекарство. Второе клиническое испытание показало, что участники, получавшие линезолид с первых дней лечения, имели больше шансов, что палочки туберкулеза исчезали из их мокроты через четыре месяца от начала исследования, в сравнении с теми, кому линезолид добавляли после двухмесячной задержки.

При изучении безопасности первое клиническое испытание показало более высокий риск снижения числа красных клеток крови (эритроцитов), появления тошноты и рвоты, а также повреждения нервов у людей, получавших линезолид. В 11 нерандомизированных исследованиях, в которых сообщалось о безопасности лекарства, 22,6% людей были вынуждены прекратить прием линезолида из-за неблагоприятных (побочных) эффектов, дальнейшие сравнения вредных эффектов были невозможны из-за неполного представления данных в нерандомизированных исследованиях.

В целом, несмотря на то, что есть некоторые доказательства пользы, у нас очень низкая уверенность в их точности (достоверности). Необходимы дальнейшие исследования высокого качества, прежде чем мы сможем уверенно сказать о том, насколько эффективен и безопасен линезолид при лекарственно-устойчивом туберкулезе.

Насколько актуален этот обзор?

Этот обзор актуален по состоянию на 13 июля 2018 года.

источник

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя

Васильева И. А Эргешов А. Э.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) микобактерий – это вид МЛУ, сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и\или амикацину и\или капреомицину), независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

По своей природе лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. МЛУ, как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны.

Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор резистентных штаммов.

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных противотуберкулезных препаратов.

Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

ШЛУ ТБ – наиболее сложный для лечения вид резистентности МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, распространенный двухсторонний процесс в легких, более трех курсов химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение противотуберкулезных препаратов резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии.

В лечении больных МЛУ ТБ применяются:

противотуберкулезные препараты 1-го ряда, основные;
противотуберкулезные препараты; 2-го ряда, резервные;
препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях.

Противотуберкулезные препараты 1-го ряда (основные): пиразинамид, этамбутол.
Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. В настоящее время не существует достоверных методов определения ЛУ возбудителя к пиразинамиду, а данные о медленном развитии ЛУ МБТ к нему и его уникальных свойствах позволяют рекомендовать его применение в течение всего курса лечения.

Этамбутол не является постоянным компонентом режима лечения пациентов с МЛУ ТБ и используется при сохранении к нему чувствительности МБТ.

Препараты основного ряда следует назначать в максимально допустимых дозах. Рифабутин не используется при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину в связи с высокой перекрестной резистентностью (82-94%).

Противотуберкулезные препараты 2-го ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.

Инъекционные препараты представляют собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначаются с учетом резистентности к ним возбудителя.

Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину, следует применять капреомицин. В случае резистентности к канамицину и капреомицину, следует исследовать лекарственную чувствительность к амикацину, однако канамицин и амикацин имеют высокую перекрестную резистентность.

При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. При лекарственной устойчивости МБТ ко всем инъекционным препаратам в схему лечения включается капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин.

Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы инъекционных препаратов должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.

Моксифлоксацин имеет наибольшую бактерицидную активность и наименьшую МИК. В связи с этим в режимах МЛУ ТБ рекомендуется применение левофлоксацина, а при устойчивоти к офлоксацину и/или левофлоксацину необходимо назначить моксифлоксацин.

Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена.

Одной из самых частых причин ее развития является необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной лекарственной чувствительности МБТ к другим противотуберкулезным препаратам, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ.

Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию лекарственной устойчивости МБТ за 10-14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом.

Монотерапия форхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим, необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общей практике.

Тиоамиды, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении больных МЛУ-ТБ, однако являются бактериостатическими. Включение этих препаратов в режимы лечения МЛУ ТБ должно основываться на данных о спектре имеющейся лекарственной устойчивости возбудителя (в т.ч. на данных об устойчивоти к изониазиду по мутации в гене inhA) и их переносимости.

Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.

Аминосалициловая кислота (ПАСК) является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством, но плохо переносится. Сочетанное назначение этионамида (протионамида) и ПАСК сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Циклосерин и ПАСК не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.

Бедаквилин – представитель класса диарилхинолинов, является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными препаратами в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулёза в особых клинических ситуациях: линезолид, амоксициллин с клавулановой кислотой, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем.

Антибиотик класса оксазолидинонов (линезолид) – наиболее изученный в лечении туберкулеза из всех препаратов 3-го ряда. Доказано, что при назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе, статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных ШЛУ ТБ и пре-ШЛУ ТБ только линезолид. При назначении линезолида доля больных МЛУ/ШЛУ ТБ с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается.

Чувствительность к кларитромицину присутствует только у 15% выделенных у больных штаммов МБТ. Ввиду низкой вероятности наличия чувствительности к данному препарату, его обычно назначают в последнюю очередь.

Имипенем/циластатин и меропенем могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ в самых крайних случаях при невозможности сформировать режим химиотерапии из 5 препаратов (включая линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M.tuberculosis, препараты имипенем/циластатин и меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии амоксициллина клавуланата.

Перекрестная резистентность:
Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы, и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к амикацину.

С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у больных штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом – капреомицину.

источник

Противотуберкулезные препараты 1-го ряда (основные): изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. Препараты основного ряда следует назначать в максимально допустимых дозах.

Противотуберкулезные препараты 2-го ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.

Инъекционные препараты представляют собой ключевой компонент режима лечения ЛУ ТБ и назначаются с учетом резистентности к ним возбудителя. При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин.

Циклосерин – противотуберкулезный препарат, эффективность которого доказана; он вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее требуют тщательного наблюдения. Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.

Бедаквилин – представитель класса диарилхинолинов – является новым препаратом (2014), применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными препаратами в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Противотуберкулезные препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях: линезолид, амоксициллин/клавулановая кислота, кларитромицин, имипенем/циластатин, меропенем.

Антибиотик класса оксазолидинонов (линезолид) – наиболее изученный в лечении туберкулеза из всех препаратов 3-го ряда. Доказано, что при назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных ШЛУ ТБ и пре-ШЛУ ТБ. При назначении линезолида доля больных МЛУ/ШЛУ ТБ с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается.

источник

Лечение туберкулёза ставит перед собой определенные цели — ликвидация клинических признаков туберкулёза и стойкое заживление туберкулёзных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных.

Критерии эффективности лечения больных туберкулёзом:

исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулёзного воспаления:
стойкое прекращение бактериовыделения, подтверждённое микроскопическим и бактериологическим исследованиями;
регрессия рентгенологических проявлений туберкулёза (очаговых, инфильтративных, деструктивных);
восстановление функциональных возможностей и трудоспособности.

В последнее время для оценки эффективности лечения туберкулёза пытаются применить понятие «качества жизни», достаточно распространённое и показавшее практическую ценность при различных заболеваниях.

Лечение туберкулёза необходимо проводить комплексно на фоне гигиенодиетического режима. Основные компоненты лечения больных туберкулёзом — это химиотерапия, хирургическое лечение, патогенетическое лечение и коллапсотерапии.

Химиотерапия (этиотропное противотуберкулёзное лечение туберкулеза) — основной компонент лечения туберкулёза. Противотуберкулёзная терапия обязательно должна быть комбинированной («полихимиотерапия»), т.е. одновременно в течение достаточно длительного времени применяют несколько противотуберкулёзных препаратов.

Хирургическое лечение туберкулёза органов дыхания проводят по показаниям как у впервые выявленных, так и страдающих хроническими формами туберкулёза больных. Эти показания определяют в зависимости от развития осложнений туберкулёза, наличия лекарственно-устойчивых микобактерий, непереносимости противотуберкулёзных препаратов. Хирургическое лечение туберкулёза является важнейшим компонентом терапии хронических форм туберкулёза, не поддающихся обычному терапевтическому лечению.

Патогенетическое лечение туберкулёза оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие токсико-аллергических эффектов противотуберкулёзных препаратов, стимулирует репаративные процессы. Применение патогенетических средств должно соответствовать этапам течения туберкулёзного процесса и фазам этиотропной противотуберкулёзной терапии.

Содержание лечения базируется на стандартах, которые представляют собой схемы лечения определённых групп больных с учётом формы и фазы туберкулёзного процесса. В пределах стандартов проводят индивидуализацию лечебной тактики с учётом особенностей динамики заболевания, лекарственной чувствительности возбудителя, фармакокинетики применяемых препаратов и их взаимодействия, переносимости препаратов и наличия фоновых и сопутствующих заболеваний. Такой принцип позволяет сочетать стандарт лечения болезни и индивидуальную тактику лечения больного.

Лечение туберкулёза проводят под наблюдением врача-фтизиатра, который несет ответственность за правильность и эффективность лечения.

Весь курс лечения больных туберкулёзом или его отдельные этапы можно проводить в стационаре с круглосуточным или только дневным пребыванием, в санатории, в амбулаторных условиях. Организационную форму лечения определяют с учётом тяжести течения заболевания, эпидемической опасности больного, материально-бытовых условий его жизни, психологических особенностей больного, степени социальной адаптации и местных условий.

Независимо от организационной формы должны быть соблюдены требования к стандарту лечения и контролю его проведения, а также преемственность между лечебными учреждениями при изменении организационной формы лечения на другую.

Результат лечения оценивают с использованием всех критериев эффективности и оформляют соответствующую документацию. Контроль эффективности лечения туберкулеза осуществляет вышестоящее противотуберкулёзное учреждение.

Для оценки эффективности каждого курса химиотерапии необходим квартальный когортный анализ с использованием стандартных определений его результатов.

Для подбора индивидуальной комплексной химиотерапии нужно учитывать не только клиническую форму, распространённость туберкулёза, лекарственную чувствительность микобактерий туберкулёза, сопутствующие заболевания, но и особенности взаимодействия противотуберкулёзных препаратов на микробиологическом и фармакокинетическом уровнях.

Противотуберкулёзные препараты разделяют на две основные группы. К первой группе относят изониазид, рифампицин, Этамбутол, пиразинамид, стрептомицин. Их называют основными, или препаратами первого ряда. Эти препараты используют в основном для лечения больных, у которых туберкулёз был выявлен впервые, и при этом возбудитель чувствителен к данным лекарственным средствам. К препаратам второго ряда относят протионамид, этионамид, рифабутин, аминосалициловую кислоту, циклосерин, фторхинолоны: офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, канамицин, капреомицин. Препараты второго ряда называют резервными. Их применяют для лечения больных туберкулёзом в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам первого ряда или при непереносимости этих лекарственных средств. В настоящее время в связи с утяжелением течения туберкулёза. ростом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза обе группы противотуберкулёзных препаратов следует рассматривать как основные и необходимые.

Изониазид
Рифампицин
Пиразинамид
Этамбутол
Стрептомицин

Канамицин (амикацин)
Этионамид (протионамид)
Циклосерин
Капреомицин
Аминосалициловая кислота
Фторхинолоны

Кларитромицин
Амоксициллин + клавулановая кислота
Клофазимин
Линезолид

* Доказательная база применения отсутствует.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Комбинированные противотуберкулёзные препараты — двух-, трёх-, четырёх- и пятикомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами отдельных веществ. Комбинированные препараты не уступают по своей активности входящим в их состав компонентам при их раздельном применении. Комбинированные препараты обеспечивают более надёжный контроль приёма лекарственных средств, снижают риск передозировки отдельных противотуберкулёзных препаратов, удобны при использовании в стационаре и, особенно, в амбулаторных условиях, а также при химиопрофилактике туберкулёза. С другой стороны, они могут ограничивать возможности подбора индивидуальной терапии в связи с непереносимостью отдельных противотуберкулёзных препаратов и при лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза.

Доказаны сопоставимость фармакокинетических показателей и соответствие доз комбинированных препаратов с противотуберкулёзными, назначаемыми раздельно. Препараты применяют и при остром процессе, и в фазе долечивания. Комбинированные противотуберкулёзные препараты используют главным образом при лечении впервые выявленного лекарственно-чувствительного туберкулёза. Исключением являются препараты ломекомб и протиокомб, применение которых возможно при умеренно выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину. Наличие ломефлоксацина позволяет повысить эффективность лечения при прогрессирующем течении туберкулёза, при присоединении неспецифической флоры. Характер нежелательных явлений комбинированных средств идентичен побочным эффектам индивидуальных противотуберкулёзных препаратов.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Химиотерапия туберкулёза — этиотропное (специфическое) лечение туберкулеза, направленное на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление её размножения (бактериостатический эффект). Химиотерапия занимает основное место в лечении больных туберкулёзом.

Основные принципы химиотерапии туберкулёза: использование научно обоснованных и разрешённых в России противотуберкулёзных препаратов, комплексность, непрерывность, адекватная длительность терапии и её контроль. В России и за рубежом накоплен большой опыт применения противотуберкулёзных препаратов, который позволил разработать основные принципы химиотерапии у больных туберкулёзом. Отечественные фтизиатры всегда использовали химиотерапию в комплексе с другими методами лечения.

Оценка эффективности химиотерапии всегда осуществлялась с клинических позиций. Основной задачей было не только стойкое прекращение бактериовыделения, но и полная ликвидация клинических проявлений болезни и заживление туберкулёзных очагов в поражённом органе, а также максимальное восстановление нарушенных функций организма и трудоспособности. На клиническую эффективность противотуберкулёзных препаратов влияют различные факторы, такие как: численность микобактериальной популяции, её чувствительность к применяемым лекарствам, концентрация препарата, степень проникновения лекарственного вещества в участей поражения и активность в них, способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микобактерии туберкулёза. При оценке эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления находятся 4 популяции микобактерий туберкулёза, которые отличаются по локализации (вне- или внутриклеточно расположенные), лекарственной устойчивости и активности метаболизма. Метаболическая активность выше у внеклеточно расположенных микобактерий туберкулёза, ниже у внутриклеточных и минимальна у персистирующих форм.

При проведении химиотерапии большое значение имеет лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза. В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда есть небольшое количество «диких» мутантов, устойчивых к противотуберкулёзным препаратам. Мутантные бактерии, устойчивые к изониазиду или стрептомицину, встречаются с частотой 1:1000 000, устойчивые к рифампицину — 1:100 000 000, устойчивые к этамбутолу — 1:100000. Поскольку в каверне диаметром 2 см находится около 100 млн микобактерий туберкулёза, то там заведомо есть устойчивые к противотуберкулёзным препаратам мутанты. При правильном проведении химиотерапии наличие этих мутантов значения не имеет. Однако при неадекватных режимах химиотерапии, применении нерациональных сочетаний противотуберкулёзных препаратов, использовании неправильно рассчитанных доз появляются благоприятные условия для размножения лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулёза. Основным фактором риска развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза является неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное.

По мере затихания туберкулёзного воспаления при проведении химиотерапии численность микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий туберкулёза. Клинически это проявляется уменьшением количества бактерий в мокроте.

При химиотерапии в организме больного сохраняется часть микобактерий туберкулёза. которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии туберкулёза нередко выявляют только при микроскопическом исследовании, так как при посеве на питательные среды они не дают роста. В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий туберкулёза возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования, возбудитель нередко находится главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Изониазид, рифампицин, протионамид. Этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают примерно одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулёза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью в отношении внутриклеточных форм. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде, которая бывает в очаге казеозного поражения. Одновременное назначение нескольких противотуберкулёзных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза или же преодолеть устойчивость возбудителя к одному или двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулёза на два периода или на две фазы лечения. Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавление быстрого размножения и активного метаболизма микобактериальной популяции. Целями этого периода лечения являются также уменьшение количества лекарственно-устойчивых мутантов и предотвращение развития вторичной лекарственной устойчивости. Для лечения туберкулёза в интенсивной фазе применяют 5 основных противотуберкулёзных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид. Этамбутол или стрептомицин в течение 2-3 мес. Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на микобактерии туберкулёза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин одинаково эффективно воздействуют на все группы микобактериальной популяции, находящиеся в очаге туберкулёзного воспаления. Изониазид бактерицидно воздействует на микобактерии туберкулёза, чувствительные к обоим препаратам, и убивает устойчивых к рифампицину возбудителей. Рифампицин также убивает микобактерии туберкулёза, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, оказывает бактерицидный эффект на устойчивые к изониазиду микобактерий туберкулеза, рифампицин эффективен в отношении персистирующих микобактерий туберкулёза, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях лучше применять рифампицин, а не изониазид. Добавление к этим препаратам пиразинамида, этамбутола и фторхннолонов усиливает воздействие на возбудителя и препятствует формированию вторичной лекарственной устойчивости.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулёза возникает вопрос об использовании резервных противотуберкулёзных препаратов, комбинирование которых и длительность приёма до сих пор носят в основном эмпирический характер.

В фазе продолжения лечения воздействуют на оставшуюся, медленно размножающуюся микобактериальную популяцию. Метаболическая активность микобактерий туберкулёза в такой популяции низкая, возбудитель находится в основном внутриклеточно в виде персистируюших форм. На этом этапе главными задачами являются предупреждение активного размножения оставшихся бактерий, а также стимуляция репаративных процессов в лёгких. Лечение необходимо проводить в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактериальную популяцию, которая в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаётся уничтожению с помощью противотуберкулёзных препаратов.

Важно, чтобы в течение всего периода лечения больной регулярно принимал противотуберкулёзные препараты. Методы, обеспечивающие контроль регулярности приёма лекарств, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные препараты только в присутствии медицинского персонала.

При использовании противотуберкулёзных препаратов следует иметь в виду, что эффективность того или иного средства зависит также от дозы и способа введения. Суточную дозу противотуберкулёзных препаратов вводят за раз, и только в случае появления побочных эффектов она может быть разделена максимум на 2 приёма. В такой ситуации интервалы между приёмами по возможности должны быть минимальными С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулёза такой режим приёма противотуберкулёзных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с возможными побочными эффектами противотуберкулёзных препаратов. В этих случаях неизбежны изменения в режиме приёма лекарств. Можно использовать ежедневное дробное введение суточной дозы препарата или прерывистый приём полной дозы (3 раза в неделю), можно увеличить интервал между приёмом разных препаратов, изменить способ введения препарата.

Помимо ежедневного приёма химиопрепаратов, существует методика интермиттирующего применения лекарств. Интермиттирующий, или прерывистый, приём лекарственных средств уменьшает вероятность возникновения побочных реакций. Основан этот метод на последействии химиопрепаратов, которые оказывают бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза не только в условиях их высокой концентрации в сыворотке крови, но и после выведения из организма в течение 2 дней и более. Для прерывистого применения пригодны почти все противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид. Они обладают достаточной эффективностью, если их применять 3 раза в неделю. При интермиттирующей химиотерапии доза препаратов должна быть выше, чем при ежедневном их приёме.

Следует отметить, что отдельные противотуберкулёзные препараты можно вводить не только внутрь или внутримышечно, но и внутривенно капельно или струйно. Применяют внутрибронхиальные вливания, ингаляции аэрозолей, а также ректальное введение (клизмы, свечи).

Для оценки эффективности химиотерапии используется квартальный когортный анализ (наблюдают за группой пациентов с одинаковой продолжительностью лечения). Такой подход позволяет оценивать результаты стандартных режимов химиотерапии как для контроля регулярности приёма противотуберкулёзных препаратов, так и для определения пациентов, которым требуется индивидуальная коррекция лечебной тактики.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Режим химиотерапии туберкулёза, т.е. выбор оптимальной комбинации противотуберкулёзных препаратов, их доз, путей введения, ритма применения и продолжительности курса лечения, определяют с учётом:

характера региональной лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам;
эпидемиологической опасности (заразности) больного;
характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
распространённости и тяжести процесса;
лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза;
динамики клинических и функциональных показателей;
динамики бактериовыделения;
инволюции локальных изменений в лёгких (рассасывание инфильтрации изакрытие каверн).

Режим химиотерапии может быть стандартным или индивидуальным. Стандартный режим химиотерапии проводят комбинацией самых эффективных противотуберкулёзных препаратов. Такой выбор обусловлен тем, что определение лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза занимает 2,5-3 мес. После получения сведений о лекарственной чувствительности возбудителя корректируют терапию и назначают индивидуальное лечение.

Принимая во внимание необходимость различных подходов к химиотерапии для разных больных, используют разделение больных на группы в соответствии с режимами химиотерапии.

Выбирая режим химиотерапии, необходимо:

определить показания к применению противотуберкулёзных препаратов и соответствующего режима химиотерапии;
выбрать рациональную организационную форму химиотерапии (лечение в амбулаторных, стационарных или санаторных условиях) для каждого больного или отдельных групп больных;
определить наиболее подходящий режим химиотерапии в конкретных условиях, наиболее эффективный при данной форме процесса, при той или иной переносимости противотуберкулёзных препаратов, а также при конкретной чувствительности к ним микобактерий туберкулёза;
обеспечить контролируемый приём больным назначенной комбинации противотуберкулёзных препаратов на протяжении всего периода лечения как в больницах и санаториях, так и в амбулаторных условиях;
организовать диспансерное наблюдение за больным в процессе лечения, периодически обследовать его с целью контроля эффективности лечения и оценки его результатов;
выбрать рациональные методы обследования больного и определить оптимальные сроки их применения.

Эти и другие вопросы, связанные с химиотерапией, врач решает индивидуально в отношении каждого больного. В тех случаях, когда терапевтический эффект недостаточен, обследование должно помочь установить причину неудачи и выбрать другую лечебную тактику; изменить методику химиотерапии или его организационные формы, назначить дополнительные лекарственные средства, а также использовать другие методы лечения, например коллапсотерапию, хирургическое лечение и др. Выбор лечебной тактики определяется, с одной стороны, особенностями туберкулёзного процесса и его динамикой, с другой — теми возможностями, которыми располагает врач.

Режим I химиотерапии назначают больным, у которых туберкулёз лёгких был выявлен впервые, и данные микроскопического исследования мокроты свидетельствуют о бактериовыделении. Этот режим назначают также больным распространёнными формами туберкулёза лёгких, у которых не установлено бактериовыделения. Режим I химиотерапии эффективен только в регионах, где уровень первичной МЛУ микобактерий туберкулёза не превышает 5%, а также у больных при полном сохранении чувствительности возбудителя к основным противотуберкулёзным препаратам.

Интенсивная фаза лечения предусматривает назначение в течение 2-3 мес (до получения данных непрямого микробиологического определения лекарственной чувствительности возбудителя методом абсолютных концентраций) четырёх препаратов из числа основных противотуберкулёзных средств (изониазид, рифампицин, пиразинамид, Этамбутол или стрептомицин). За этот срок пациент должен принять минимум 60 доз назначенных противотуберкулёзных средств. Таким образом, длительность данной фазы лечения определяется количеством необходимых доз препарата. Такой расчёт длительности лечения используют при всех режимах химиотерапии.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных о распространённости лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях первичной устойчивости к изониазиду и стрептомицину в качестве 4-го препарата используют Этамбутол, так как он в этом режиме эффективно воздействует на устойчивые к изониазиду и стрептомицину микобактерии туберкулёза.

Показанием для перехода к фазе продолжения терапии являются прекращение бактериовыделения и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса в лёгких. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулёза к препаратам лечение продолжают в течение 4 мес (120 доз) изониазидом и рифампицином. Препараты принимают ежедневно или в интермиттирующем режиме. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 мес. Общая продолжительность основного курса лечения составляет 6-7 мес.

При выявлении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза, но при прекращении бактериовыделения к концу начальной фазы лечения через 2 мес возможен переход к фазе продолжения химиотерапии, но с обязательной коррекцией и удлинением её сроков. При исходной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 мес либо рифампицином и этамбутолом в течение 8 мес. Общая продолжительность лечения при этом составляет 8-10 мес.

При исходной устойчивости к рифампицину и/или стрептомицину в фазе продолжения лечения применяют изониазид, пиразинамид и Этамбутол в течение 8 мес или изониазид и этамбутол в течение 10 мес. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 мес.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в лёгких интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продолжена еще на 1 мес (30 доз), пока не будут получены данные о лекарственной устойчивости возбудителя.

При выявлении лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза химиотерапию корректируют. Возможно сочетание основных препаратов, к которым сохранилась чувствительность возбудителя, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из пяти препаратов, из которых не менее двух должны быть резервными. В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из-за опасности формирования лекарственной устойчивости у возбудителя.

После коррекции химиотерапии интенсивная фаза лечения новой комбинацией противотуберкулёзных препаратов начинается повторно и продолжается в течение 2-3 мес до получения новых данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Дальнейшая тактика лечения и переход в фазу продолжения химиотерапии, а также её длительность определяются эффективностью интенсивной фазы и данными повторного исследования лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза.

При выявлении у возбудителя МЛУ к изониазиду и рифампицину больному назначают режим IV химиотерапии.

Режим IIа химиотерапии назначают больным с рецидивами туберкулёза лёгких и пациентам, получавшим неадекватную химиотерапию более 1 мес (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), при невысоком риске развития лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулёза. Режим Па химиотерапии эффективен только в регионах, где уровень первичной МЛУ микобактерий туберкулёза не превышает 5%, или у больных, при полном сохранении чувствительности возбудителя к основным противотуберкулёзным препаратам.

Данный режим предусматривает назначение в интенсивной фазе лечения в течение 2 мес пяти основных противотуберкулёзных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина и в течение 1 мес четырёх препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. За этот срок пациент должен получить 90 доз назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 мес (60 дозами). Интенсивная фаза терапии может быть продолжена при сохранении бактериовыделения и при отрицательной клинико-рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза.

Показанием для перехода к фазе продолжения лечения являются прекращение бактериовыделения и положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулёза лечение продолжают в течение 5 мес (150 доз) тремя препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом. Приём препаратов может быть ежедневным или интермиттирующим.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение и выявлена лекарственная устойчивость возбудителя к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, вносят изменения в режим химиотерапии. Оставляют основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулёза, и дополнительно вводят в схему не менее двух резервных химиопрепаратов, что ведёт к удлинению интенсивной фазы ещё на 2-3 мес. Общая продолжительность лечения составляет 8-9 мес.

При выявлении МЛУ микобактерий туберкулёза к изониазиду и рифампицину больному назначают режим IV химиотерапии.

Режим IIб химиотерапии применяют у больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят пациентов, у которых есть эпидемиологические (региональный уровень первичной МЛУ микобактерии туберкулёза, превышающий 5%), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими микобактерии туберкулёза с МЛУ), социальные (лица, освобождённые из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэффективным лечением в соответствии с режимами I, Ila, III химиотерапии, с неадекватным лечением на предыдущих этапах, с перерывами в лечении, с распространёнными, как впервые выявленными, так и рецидивирующими формами туберкулёза лёгких) показания к назначению данного режима.

Лечение данной группы больных в соответствии с режимами I и IIа химиотерапии существенно осложняется так называемым феноменом индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентности микобактерий туберкулёза. Данный феномен проявляется у больных с исходной МЛУ возбудителя. В этих случаях лечение больных в соответствии с I и IIа режимами химиотерапии к концу 2-3-го месяца индуцирует формирование лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулёза не только к пиразинамиду, этамбутолу и аминогликозидам, но и к протионамиду (эти-онамиду) и в ряде случаев к другим резервным препаратам.

У таких пациентов в интенсивную фазу лечения в течение 2-3 мес применяют стандартный режим химиотерапии до получения данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. Схема включает изониазид, рифампицин, пиразинамид. Этамбутол, канамицин (амикацин), фторхинолон или протионамид.

При изучении in vitro комбинированного действия фторхинолонов (ципрофлоксацина, ломефлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) и препаратов основного ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола установлен аддитивный эффект. При анализе различных схем лечения больных с впервые выявленным туберкулёзом и пациентов с рецидивами заболевания было установлено, что комбинированная химиотерапия основными противотуберкулёзными препаратами в сочетании с фторхинолонами эффективнее по сравнению с этамбутол. При этом, кроме высокой бактерицидной активности в отношении микобактерий туберкулёза и оптимальной фармакокинетики, обеспечивающей высокие концентрации фтохинолонов в тканях и жидкостях лёгких и в клетках фагоцитарной системы, весьма важными являются отсутствие гепатотоксичности и низкая частота возникновения побочных эффектов. Режим IIб химиотерапии в настоящее время является основным стандартным режимом лечения больных туберкулёзом лёгких с выделением микобактерий туберкулёза до получения данных исследования лекарственной чувствительности возбудителя.

Этот выбор обусловлен тем. что для современной эпидемической ситуации характерно накопление в противотуберкулёзных диспансерах больных хроническими формами туберкулёза лёгких, являющихся постоянными выделителями микобактерий туберкулёза, устойчивых ко многим противотуберкулёзным препаратам. Такие больные, являясь резервуаром инфекции, заражают здоровых лиц уже лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителя. Следовательно, режимы I и IIа химиотерапии не всегда являются эффективными, во-первых, ввиду высокого риска первичного заражения лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза и, во-вторых, ввиду высокого риска развития вторичной лекарственной устойчивости возбудителя у больных туберкулёзом лёгких при неадекватности указанных режимов.

Таким образом, в современных эпидемиологических условиях при значительном уровне первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза режим IIб химиотерапии должен быть основным при лечении деструктивного туберкулёза лёгких с бактериовыделением как у больных с впервые выявленным процессом, так и у больных с рецидивами заболевания, а фторхинолоны должны занять достойное место в группе основных противотуберкулёзных препаратов.

Необходимо отметить, что для больных с впервые выявленным туберкулёзом и для пациентов с рецидивами заболевания важной и во многом определяющей успех химиотерапии является интенсивная фаза лечения, которую проводят в стационаре.

Предлагаемый набор противотуберкулёзных препаратов в режиме IIб химиотерапии. как правило, обеспечивает бактерицидный эффект, так как рифампицин, изониазид и Этамбутол подавляют размножение чувствительных к ним микобактерий туберкулёза, пиразинамид воздействует на бактерии, находящиеся в участках казеоза, а препарат из группы фторхинолонов обеспечивает эффект при наличии лекарственной устойчивости к изониазиду или рифампицину. При МЛУ бактерицидный эффект обеспечивается за счёт препарата из группы фторхинолонов, пиразинамида и этамбутола. Эти средства также тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулёзным препаратам.

После получения данных о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза корректируют химиотерапию и определяют дальнейшую тактику и длительность лечения с использованием патогенетических методов, коллапсотерапии и хирургических вмешательств.

Режим III химиотерапии назначают больным с впервые выявленными малыми формами туберкулёза лёгких при отсутствии бактериовыделения. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулёзом и туберкулёмами.

В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулёзных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Введение в режим химиотерапии 4-м препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной устойчивостью микобактерий туберкулёза к стрептомицину. Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 мес (60 доз). Если получены сведения о наличии бактериовыделения. а данных лекарственной чувствительности возбудителя ещё нет, лечение продолжают даже если продолжительность интенсивной фазы превысит 2 мес (60 доз).

При отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в лёгких интенсивная фаза лечения стандартным режимом химиотерапии должна быть продлена ещё на 1 мес (30 доз). Дальнейшая тактика лечения определяется динамикой процесса в лёгких и данными микробиологического исследования.

Показанием для перехода к фазе продолжения лечения является выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес (120 доз) проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином, используя как ежедневный приём препаратов, так и интермиттирующий режим. Другой вариант — применение изониазида и этамбутола в течение 6 мес.

К этой группе больных также относят пациентов, у которых выявлены ограниченные изменения в лёгких сомнительной активности. При отсутствии клинико-рентгенологической динамики после окончания интенсивной фазы лечения процесс расценивают как неактивный и лечение прекращают. При положительной рентгенологической динамике процесс расценивают как активный, и больных переводят в фазу продолжения лечения. Общая продолжительность курса составляет 6-8 мес.

При появлении неустранимых побочных реакций токсического характера на изониазид или рифампицин, но при сохранении к ним чувствительности микобактерий туберкулёза возможна замена препаратов. Заменять препарат можно только на его аналог, а не на другой резервный противотуберкулёзный препарат. Так. изониазид можно заменять феназидом, фтивазидом или метазидом, а рифампицин-рифабутином. В случае появления неустранимых аллергических реакций замена на аналоги не показана, и препараты данной группы исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид или рифампицин заменяют двумя резервными препаратами.

Следует отметить, что при проведении химиотерапии режимов I, IIа, IIб и III у больных туберкулёзом лёгких обоснованным бывает использование комбинированных противотуберкулёзных препаратов. Оптимальная комбинация основных противотуберкулёзных препаратов в одной таблетке позволяет проводить строго контролируемую химиотерапию, что является приоритетом при лечении больных туберкулёзом.

Изложенные выше стандартные режимы химиотерапии для лечения впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, закреплённые в приказе Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г.. в сложившихся эпидемиологических условиях представляют, скорее, исторический интерес и требуют пересмотра.

Целесообразно выделить всего два стандартных режима химиотерапии для лечения впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких. Первый режим химиотерапии следует применять для лечения больных с низким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят впервые выявленных больных, не выделяющих микобактерии туберкулёза, с ограниченными процессами в лёгких, без деструкции лёгочной ткани, из регионов, где уровень первичной МЛУ не превышает 5%. В этих случаях в интенсивной фазе лечения комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол.

Второй режим химиотерапии следует применять для лечения больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости у возбудителя. К этой группе относят впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёза, из регионов, где уровень первичной МЛУ превышает 5%. Используют данный режим и у пациентов, у которых был доказанный контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулёза, а также у пациентов с перерывами в лечении более 1 мес. В этих случаях в интенсивной фазе лечения комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать изониазид. рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин (амикацин), препарат из группы фторхинолонов или протионамид.

Режим IV химиотерапии предназначен для больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёза с МЛУ. Подавляющее большинство таких пациентов составляют больные казеозной пневмонией, фиброзно-кавернозным, хроническим диссеминированным и инфильтративным туберкулёзом лёгких, с наличием деструктивных изменений. Сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулёзом.

По определению ВОЗ к микобактериям туберкулёза с МЛУ относят возбудителей туберкулёза, устойчивых по крайней мере к изониазиду и рифампицину. Однако данная классификация носит чисто эпидемиологический характер и в клинических условиях её применение не обосновано, так как врач у постели больного должен знать конкретную устойчивость возбудителя к противотуберкулёзным препаратам. С клинических позиций наиболее оправдана классификация В.Ю. Мишина, согласно которой больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёза с МЛУ, разделяют на две группы:

больные с МЛУ микобактерий туберкулёза к основным противотуберкулёзным препаратам:
больные с МЛУ микобактерий туберкулёза к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов.

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют более благоприятный прогноз, потому, что у них можно применять комбинации резервных противотуберкулёзных препаратов в соответствии с режимом IV химиотерапии. Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют неблагоприятный прогноз, и их лечение вызывает определённые трудности, так как полного набора резервных противотуберкулёзных препаратов у них нет.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий туберкулёза, а также обследовать больного перед началом лечения. В связи с этим желательно использовать ускоренные методы бактериологического исследования и определения лекарственной чувствительности.

Лечение проводят в соответствии с индивидуальным режимом химиотерапии Лечат больных в специализированных противотуберкулёзных учреждениях, где проводят централизованный контроль качества микробиологических исследований и есть необходимый набор резервных противотуберкулёзных препаратов.

Интенсивная фаза лечения по режиму IV химиотерапии составляет 6 мес. в течение которых назначают комбинации как минимум из пяти противотуберкулёзных препаратов. При этом возможно сочетание резервных и основных препаратов, если к ним сохранилась чувствительность возбудителя.

Существуют различные варианты режима IV химиотерапии у больных туберкулёзом лёгких, выделяющих микобактерии туберкулёза с МЛУ.

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и не менее двух отрицательных результатов микроскопии и посева мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое вмешательство являются важными компонентами комплексного лечения туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями туберкулёза с МЛУ. Однако при этом курс химиотерапии должен быть проведён в полном объёме.

Показаниями для перехода к фазе продолжения лечения являются прекращение бактериовыделения, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в лёгких и стабилизация течения заболевания. Комбинация противотуберкулёзных препаратов должна включать как минимум три резервных или основных препарата, к которым сохранена чувствительность возбудителя. Длительность лечения должна быть не менее 12 мес

Однако нельзя согласиться с тем. что результаты химиотерапии даже при правильной методике лечения зависят только от чувствительности возбудителя к противотуберкулёзным препаратам. При хроническом туберкулёзном процессе с развитием фиброзных изменений в лёгочной ткани нарушается крово- и лимфообращение в зоне поражения, что приводит к значительному замедлению диффузии лекарств. В такой ситуации даже изониазид, обладающий бактерицидным действием и хорошо проникающий в ткани, находится в стенке и содержимом фиброзной каверны в более низких концентрациях по сравнению с сывороткой крови. Морфологические исследования лёгких у больных, длительно лечившихся резервными противотуберкулёзными препаратами, также подтверждают данные о медленном заживлении обширных казеозных очагов. В связи с этим при лечении таких больных необходимо ставить вопрос об использовании хирургических методов. Важно подчеркнуть, что оперативное вмешательство необходимо осуществить до развития осложнений, которые могут препятствовать проведению хирургического лечения. Роль противотуберкулёзных препаратов при лечении больных с такими формами туберкулёза переоценивают. Таким образом, при развитии хронического деструктивного процесса с выделением микобактерий с МЛУ. если не удаётся добиться стабилизации заболевания и прекращения бактериовыделения с помощью противотуберкулёзных препаратов, необходимо оперативное вмешательство. Оперировать нужно тогда, когда процесс ограничен, поскольку операция может быть экономной, а последующая химиотерапия позволит сохранить здоровье. При благоприятном развитии событий можно добиться излечения при наличии небольшого анатомического дефекта.

Общая длительность лечения больных определяется исходным характером и распространённостью специфического процесса в лёгких, характером МЛУ возбудителя, темпами и сроками рассасывания патологических очагов, закрытия каверн в лёгких, прекращения бактериовыделения и исчезновения клинических проявлений заболевания. а также возможностью применения коллапсотерапии и хирургического лечения. Из-за опасности недостаточной эффективности лечения комбинацией резервных противотуберкулёзных препаратов и возможного развития рецидивов туберкулёза, вызванного микобактериями с МЛУ. химиотерапию проводят не менее 12-18 мес. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулёзными препаратами.

Выявление у больных туберкулёзом лёгких возбудителя с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов ставит врача в крайне тяжёлое положение в плане возможностей проведения химиотерапии. В этом случае режим химиотерапии носит вынужденный характер, и схема лечения может включать резервные препараты, к которым сохранена чувствительность, и некоторые основные, такие как пиразинамид и Этамбутол. Лекарственная устойчивость к данным препаратам и аминосалициловой кислоте развивается довольно медленно, в то же время они в какой-то степени предупреждают её развитие к другим противотуберкулёзным препаратам. При этом комбинация пиразинамида, этамбутола, препарата из группы фторхинолонов и капреомицина проявляет активность в отношении штаммов с МЛУ, но, к сожалению, уступает по эффективности комбинации, состоящей из изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительного возбудителя.

Вынужденные режимы химиотерапии особенно необходимы при подготовке больных к оперативным вмешательствам и в послеоперационном периоде. В настоящее время наиболее эффективными считают следующие режимы химиотерапии:

режим, включающий комбинацию из основных противотуберкулёзных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола для лечения впервые выявленного туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями, чувствительными к этим препаратам;
режим, включающий комбинацию основных противотуберкулёзных препаратов в сочетании с фторхинолонами и канамицином (капреомицином) для лечения больных с впервые выявленным туберкулёзом и больных с рецидивами туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями с МЛУ.

В отношении режима химиотерапии, применяющегося для лечения больных туберкулёзом лёгких, вызванного микобактериями с МЛУ, включающего комбинации резервных противотуберкулёзных препаратов, единого мнения нет. В большинстве случаев данный режим химиотерапии и сроки его применения носят эмпирический характер.

В экономически благополучных странах Европы, Северной Америки, в Австралии, Японии по мере сокращения распространённости туберкулёза потребность в операциях и их число значительно сократились.

На фоне высокой заболеваемости хирургическое лечение туберкулеза продолжает оставаться необходимым и распространённым методом. Ежегодно оперируют свыше 10 тыс. больных.

У больных туберкулёзом лёгких операция обычно показана в следующих случаях:

недостаточная эффективность химиотерапии, особенно при множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза;
необратимые морфологические изменения в лёгких, бронхах, плевре, лимфатических узлах, вызванные туберкулёзным процессом;
осложнения и последствия туберкулёза, которые угрожают жизни, имеют клинические проявления или могут привести к нежелательным последствиям.

Хирургическое лечение наиболее часто применяют при туберкулёме и фиброзно-кавернозном туберкулёзе, реже — при циррозе лёгкого, туберкулёзной эмпиеме плевры, казеозно-некротическом поражении лимфатических узлов, казеозной пневмонии.

Хирургическое лечение рекомендуют при осложнениях и последствиях туберкулёзного процесса;

лёгочное кровотечение;
спонтанный пневмоторакс и пиопневмоторакс;
нодулобронхиальный свищ;
рубцовый стеноз главного или долевого бронха;
бронхоэктазы с нагноением;
бронхолит (камень бронха);
пневмофиброз с кровохарканьем;
панцирный плеврит или перикардит с нарушением функций дыхания и кровообращения.

Абсолютное большинство операций по поводу туберкулёза выполняют в плановом порядке. Однако иногда необходимо устранить непосредственную угрозу жизни больного, и показания к операции могут быть неотложными и даже экстренными.

Возможные показания к неотложным операциям:

прогрессирование туберкулёзного процесса на фоне интенсивной химиотерапии;
повторные лёгочные кровотечения. Возможные показания к экстренным операциям:
профузное лёгочное кровотечение;
напряжённый пневмоторакс.

У впервые выявленных больных в условиях комбинированной химиотерапии показания к плановой резекции лёгкого и выбор времени для операции определяют индивидуально. Обычно лечение продолжают до тех пор,пока химиотерапия обеспечивает положительную динамику процесса. Прекращение положительной динамики служит основанием для обсуждения вопроса о хирургическом вмешательстве.

У большинства больных с туберкулёзным поражением ограниченной протяжённости после 4-6 мес лечения нет лабораторно определяемого бактериовыделения, но стабильная рентгенологическая картина патологических изменений может быть основанием для малой резекции лёгкого. Суммарно среди впервые выявленных больных с активным туберкулёзом показания к операции возникают примерно у 12-15%. При туберкулёме своевременная резекция лёгкого предупреждает прогрессирование туберкулёзного процесса, сокращает срок лечения, позволяет полностью реабилитировать больного в клиническом, трудовом и социальном плане. В ряде случаев операция предотвращает нередкие ошибки в дифференциальной диагностике туберкулёмы и периферического рака лёгкого.

У больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом излечение консервативным методом является исключением, а не правилом. К сожалению, среди этого контингента очень часто имеются противопоказания к хирургическому лечению. Обычно удаётся оперировать лишь 15% таких больных.

При цирротическом туберкулёзе и разрушении лёгкого в результате казеозной пневмонии в проблеме лечебной тактики также важна оценка не столько показаний, сколько противопоказаний к хирургическому лечению.

В случаях множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза резекция лёгкого, если она осуществима, является альтернативой длительной химиотерапии препаратами второго ряда или дополняет такую терапию при её неэффективности.

В большинстве случаев противопоказания к хирургическому лечению больных туберкулёзом лёгких обусловлены распространённостью процесса. Частыми противопоказаниями к операции являются также плохое общее состояние больных, старость, нарушения функции дыхания, кровообращения, печени и почек. Для оценки этих нарушений необходим мультидисциплинарный подход к пациенту.

Следует иметь в виду, что у многих больных после удаления основного очага инфекции и источника интоксикации функциональные показатели улучшаются и даже нормализуются. Наиболее часто это бывает при казеозной пневмонии, лёгочном кровотечении. хронической эмпиеме плевры с широким бронхоплевральным свищом.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Во время подготовки больного к операции необходимо максимально улучшить его общее состояние, прекратить или уменьшить выделение микобактерий туберкулёза, снизить интоксикацию, ограничить процесс, подавить неспецифическую флору. При всех хирургических вмешательствах по поводу туберкулёза в дооперационном и послеоперационном периодах проводят комбинированную химиотерапию. Применяют также патогенетическую, десенсибилизирующую и иммунную терапию, лечение сопутствующих заболеваний. По специальным показаниям проводят гемосорбцию, плазмаферез, парентеральное питание. После операции ряд больных следует направлять в санаторий. Операцию целесообразно проводить в фазе ремиссии, которую определяют по клиническим, лабораторным и рентгенологическим данным. При этом необходимо учитывать, что слишком длительная подготовка больного к операции часто оказывается вредной. Она может привести к увеличению лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза и к очередной вспышке туберкулёзного процесса. Клинический опыт также показывает, что в случаях длительного ожидания операции больные часто отказываются от предложенного оперативного вмешательства.

При туберкулёзе лёгких, плевры, внутригрудных лимфатических узлов, бронхов применяются следующие хирургические вмешательства:

резекция лёгких, пневмонэктомия:
торакопластика:
экстраплевральная пломбировка;
операции на каверне (дренирование, кавернотомия, кавернопластика);
видеоторакоскопическая санация полости плевры;
плеврэктомия, декортикация лёгкого;
торакостомия;
операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи);
удаление внутригрудных лимфатических узлов;
разрушение плевральных сращений для коррекции искусственного пневмоторакса.

Отдельно следует назвать эндоскопическое удаление грануляций или бронхолита при бронхоскопии и рентгеноэндоваскулярную окклюзию бронхиальных артерий при лёгочном кровотечении. Операции на нервах и магистральных сосудах лёгкого как самостоятельные вмешательства в настоящее время не производят.

Все операции на грудной стенке, лёгких, плевре, внутригрудных лимфатических узлов и бронхах производят под наркозом с интубацией трахеи или бронхов и искусственной вентиляцией лёгких.

Резекция лёгких может быть операцией разного объёма. У больных туберкулёзом чаще применяют так называемые малые или экономные резекции. При таких операциях удаляют часть доли лёгкого (сегментэктомия, клиновидная, краевая, плоскостная резекция). Ещё более экономной является прецизионная («высокоточная») резекция когда конгломерат очагов, туберкулёму или каверну удаляют с очень небольшим слоем лёгочной ткани. Техническое выполнение большинства малых резекций лёгких значительно облегчается применением сшивающих аппаратов и наложением механического шва скобками из тантала. Прецизионную резекцию выполняют с помощью точечной электрокоагуляции или неодимового лазера. На относительно крупные сосудистые и бронхиальные ветви накладывают лигатуры.

Удаление одной доли лёгкого (лобэктомия) или двух долей (билобэктомия) обычно производят при кавернозном или фиброзно-кавернозном туберкулёзе с одной или несколькими кавернами в одной доле лёгкого. Лобэктомию производят также при казеозной пневмонии, больших туберкулёмах с крупными очагами в одной доле, при циррозе доли лёгкого, рубцовом стенозе долевого или сегментарного бронха. Если оставшаяся часть лёгкого оказывается недостаточной для заполнения всей плевральной полости, дополнительно накладывают пневмоперитонеум для подъёма диафрагмы. Иногда для уменьшения объёма соответствующей половины грудной клетки резецируют задние отрезки трёх-четырёх рёбер.

Резекции лёгких, особенно малые, возможны с обеих сторон. При этом различают последовательные операции с интервалом во времени (3-5 нед) и одномоментные вмешательства. Малые резекции лёгких больные переносят хорошо, и они высокоэффективны. Абсолютное большинство оперированных больных излечиваются от туберкулёза.

Пневмонэктомию производят главным образом при распространённом одностороннем поражении — поликавернозном процессе в одном лёгком, фиброзно-кавернозном туберкулёзе с бронхогенным обсеменением, гигантской каверне, казеозной пневмонии, рубцовом стенозе главного бронха. При обширном поражении лёгкого, осложнённом эмпиемой плевральной полости, показана плевропневмонэктомия, т.е. удаление лёгкого с гнойным плевральным мешком. Пневмонэктомия нередко является единственно возможной, абсолютно показанной и эффективной операцией.

Операция заключается в резекции рёбер на стороне поражённого лёгкого. В результате уменьшается объём соответствующей половины грудной клетки и снижается эластическое напряжение лёгочной ткани. Дыхательные экскурсии лёгкого становятся ограниченными вследствие нарушения целостности рёбер и функции дыхательных мышц. Затем из оставленной рёберной надкостницы формируют неподвижные костные регенераты. В коллабированном лёгком уменьшается всасывание токсических продуктов, создаются условия для спадения каверны и развития фиброза. Таким образом, торакопластика наряду с механическим эффектом вызывает определённые биологические изменения, которые способствуют репарации при туберкулёзе.

Каверна после торакопластики редко закрывается посредством образования рубца или плотного инкапсулированного казеозного очага. Чаще она превращается в узкую щель с эпителизированной внутренней стенкой. Во многих случаях каверна только спадается, но остаётся выстланной изнутри грануляционной тканью с очагами казеозного некроза. Естественно, что сохранение такой каверны может быть причиной обострения процесса и его прогрессирования через различные сроки после операции.

Торакопластику производят, как правило. в случаях противопоказаний к резекции легкого. Оперируют в фазе стабилизации туберкулёзного процесса при малых и средних размерах каверны, если в лёгочной ткани и стенке каверны не развился выраженный фиброз. Срочным показанием к торакопластике может быть кровотечение из каверны. У больных с остаточной плевральной полостью при хронической эмпиеме плевры с бронхо-плевральным свищом торакопластика в сочетании с мышечной пластикой (торакомиопластика) часто служит незаменимой эффективной операцией.

Торакопластику хорошо переносят люди молодого и среднего возраста. В возрасте старше 55-60 лет показания к ней ограничены. Чаще применяют одноэтапную торакопластику с резекцией задних отрезков верхних 5-7 рёбер. Рёбра удаляют на одно-два ниже расположения нижнего края каверны (по переднезадней рентгенограмме). При больших верхнедолевых кавернах верхние 2-3 ребра должны быть удалены почти полностью. После операции накладывают давящую повязку на 1,5-2 мес.

Осложнением после торакопластики может быть ателектаз лёгкого на стороне операции. Для его профилактики необходимо контролировать откашливание мокроты и при необходимости санировать бронхиальное дерево при фибробронхоскопии.

Коллапс лёгкого может быть также обеспечен операцией экстраплеврального пневмолиза. Поддержание экстраплевральной полости обеспечивают периодическими поддуваниями воздуха или введением пломбировочного материала, например силиконовой пломбы.

Для дренирования в каверну вводят катетер путём прокола грудной стенки. Через катетер налаживают постоянную аспирацию содержимого каверны с помощью специальной отсасывающей системы. Периодически в каверну вводят лекарственные вещества. При использовании тонкого дренажа-катетера (микроирригатора) возможна достаточно длительная санация каверны местным применением лекарственных препаратов.

В благоприятных случаях у больных отмечают выраженное клиническое улучшение. Содержимое каверны постепенно становится более жидким, прозрачным и приобретает серозный характер, микобактерии туберкулёза в содержимом каверны исчезают. Полость уменьшается в размерах. Однако заживления каверны обычно не происходит. В связи с этим дренирование чаще применяют в качестве вспомогательного метода перед другой операцией — резекцией, торакопластикой или кавернопластикой.

Вскрытие и открытое лечение каверны (кавернотомия) применяют при больших и гигантских полостях с ригидными стенками, когда другие операции противопоказаны — обычно из-за большой распространённости процесса или плохого функционального состояния больного. Перед операцией необходимо точное определение локализации каверны при компьютерной томографии. После операции в течение 4-5 нед проводят открытое местное лечение тампонадой с химиопрепаратами. Полость обрабатывают низкочастотным ультразвуком или лазером. Стенки каверны постепенно очищаются, прекращается бактериовыделение, снижается интоксикация. На втором этапе хирургического лечения полость закрывают торакопластикой, мышечной пластикой или сочетанием этих методов — торакомиопластикой.

При хорошей санации одиночной каверны и отсутствии микобактерий туберкулёза в её содержимом возможна одномоментная операция — кавернотомия с кавернопластикой. Для этого каверну вскрывают, её стенки выскабливают и обрабатывают антисептиками, ушивают устья дренирующих бронхов и затем полость в лёгком. Возможно также закрытие каверны мышечным лоскутом на ножке (каверномиопластика). Иногда кавернопластика возможна и при двух близко расположенных кавернах. В процессе операции их соединяют между собой в единую полость. Одномоментная кавернопластика — клинически эффективная операция, которую больные хорошо переносят.

Суть операции заключается в механическом удалении из полости плевры гноя, казеозных масс, наложений фибрина. Ликвидируют скопления патологического содержимого, полость промывают растворами противотуберкулёзных препаратов интисептиков. Такая санация, как правило, является продолжением диагностической видеоторакоскопии. После осмотра плевральной полости оптическим торакоскопом, соединённым с монитором, выбирают место для второго торакопорта. Через него вводят в плевральную полость аспиратор, щипцы и другие инструменты для санации. После окончания манипуляций через торакопорты в полость плевры вводят 2 дренажа для постоянной аспирации.

При туберкулёзе такую операцию производят у больных хронической эмпиемой плевры, пиопневмотораксом, хроническим экссудативным плевритом. Операция заключается в удалении всего мешка с гноем, казеозными массами, фибрином. Толщина стенок этого мешка, образованного париетальной плеврой и наложениями на висцеральной плевре, может превышать 2-3 см. Операцию иногда называют «эмпиемэктомия», подчёркивая её радикальный характер при эмпиеме плевры. У ряда больных с эмпиемой и одновременным поражением лёгкого удаление мешка эмпиемы сочетают с резекцией лёгкого. В некоторых случаях вместе с гнойным плевральным мешком приходится удалять и всё лёгкое (плевропневмонэктомия).

После удаления мешка эмпиемы и фиброзного панциря с лёгкого оно расправляется и заполняет соответствующую половину грудной полости. Дыхательная функция лёгкого постепенно улучшается. В отличие от торакопластики, плеврэктомия с декортикацией лёгкого является восстановительной операцией.

Суть операции заключается в резекции отрезков 2-3 рёбер с вскрытием полости эмпиемы. Края кожи подшивают к глубоким слоям раны. В грудной стенке образуется «окно». Оно позволяет проводить открытое лечение эмпиемы плевры путём промывания и тампонады полости, обработки её низкочастотным ультразвуком, облучения лазером. Ранее торакостомию при туберкулёзной эмпиеме широко применяли в качестве первого этапа перед торакопластикой. В настоящее время показания к Торакостомия сужены.

Прошивание и пересечение бронха поражённой доли лёгкого ведут к её обтурационному ателектазу. В результате создаются условия для репаративных процессов в области каверны, а закрытие просвета бронха способствует прекращению бактериовыделения. Однако клиническая эффективность операций, направленных на создание обтурационного ателектаза, часто оказывается низкой из-за реканализации бронха. В связи с этим их применяют редко, по особым показаниям. Гораздо большее значение имеет резекция бронха с наложением бронхиального анастомоза. Она показана больным с посттуберкулёзным стенозом главного бронха, бронхолитом, бронхонодулярным свищом. Иссечение поражённого отрезка бронха и восстановление бронхиальной проходимости позволяют сохранить у ряда больных всё лёгкое или его часть.

При хронически текущем первичном туберкулёзе казеозно-некротические лимфатические узлы в корне лёгкого и средостении часто являются источником интоксикации и распространения туберкулёзной инфекции. Иногда отмечают одновременное туберкулёзное поражение бронхов, прорыв казеозных масс в просвет бронха с бронхонодулярным свищом, образование в бронхе камня — бронхолита. Величина поражённых узлов, их топография, степень кальцинации и возможные осложнения широко варьируют. Хирургическое удаление казеозно-некротических лимфатических узлов является высокоэффективной операцией. Число осложнений минимальное, ближайшие и отдалённые результаты хорошие. При необходимости двустороннего вмешательства можно оперировать либо последовательно, либо одномоментно.

Экстренные операции по поводу осложнений туберкулёза лёгких в клинической практике применяют редко. Однако они имеют важное значение, так как могут быть единственным средством для спасения жизни больного. В случаях лёгочных кровотечений наряду с резекцией лёгкого, пневмонэктомией или коллапсотерапевтическим вмешательством весьма эффективной является рентгеноэндоваскулярная операция. Она заключается в катетеризации бронхиальной артерии, бронхиальной артериографии и последующей лечебной окклюзии артерии специальными материалами, которые вводят через катетер.

При возникновении напряжённого пневмоторакса немедленным мероприятием должно быть аспирационное дренирование плевральной полости. Оно устраняет непосредственную угрозу смерти. Затем в случаях разрыва каверны или лёгочных булл решают вопрос о целесообразности операции на лёгком.

После малых резекций лёгких летальность в настоящее время ниже 1%, число излеченных от туберкулёза достигает 93-95%. После лобэктомии летальность равна 2-3%, после пневмонэктомии — 7-8%. Период послеоперационной реабилитации при гладком течении варьирует от 2-3 нед (после малых резекций) до 2-3 мес (после пневмонэктомии). Функциональные результаты после малых резекций и лобэктомии, как правило, хорошие. Трудоспособность восстанавливается в течение 2-3 мес. После пневмонэктомии функциональные результаты у лиц молодого и среднего возраста обычно вполне удовлетворительные. У людей пожилого возраста они хуже, физические нагрузки для них должны быть ограничены.

У больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулёза к химиопрепаратам инфекционные и другие послеоперационные осложнения, как правило, обусловлены не самим фактом лекарственной устойчивости, а многими другими причинами. Основное значение имеют длительное течение болезни, распространённый и осложнённый деструктивный процесс, ослабленный иммунитет, сложность операции, плохая переносимость лекарств. Для улучшения исходов лечения больных туберкулёзом лёгких важно использовать возможности хирургии и при соответствующих показаниях оперировать больных своевременно. В связи с этим при недостаточной эффективности консервативного лечения и осложнённом течении целесообразно консультировать больных туберкулёзом лёгких с торакальным хирургом.

[29], [30], [31], [32], [33], [34]

Лечение внелёгочного туберкулёза ставит перед собой следующие цели:

ликвидация местного специфического процесса и его осложнений;
восстановление функции поражённого органа;
исключение риска развития прогнозируемых последствий заболевания.

Решение этих задач не всегда возможно без своевременного и адекватного хирургического лечения. Несмотря на индивидуальные (для каждой локализации внелёгочного туберкулёза) методы хирургических вмешательств, можно выделить общие принципы и типы операций.

В зависимости от цели различают диагностические, лечебные или лечебно-диагностические операции (манипуляции).

Цели диагностической операции (манипуляции):

уточнение структуры и характера патологического образования;
получение материала для исследований (бактериологических, цитологических, гистологических, биохимических);
уточнение степени распространённости патологического процесса, взаимоотношений поражённых органов;
визуальный осмотр поражённого органа.

К диагностическим вмешательствам относят пункции и биопсии абсцессов, патологических очагов, органов и тканей, абсцессографию и фистулографию, эндоскопические процедуры (артроскопия, лапароскопия, цистоскопия), диагностические выскабливания и другие вмешательства.

Лечебные вмешательства применяют для достижения определённого клинического эффекта. Различают радикальные, восстановительные, реконструктивные и вспомогательные операции.

Радикальные операции — вмешательства, в ходе которых полностью удаляют все патологические ткани поражённого органа. Методы радикальных операций — некрэктомия (удаление патологических тканей), резекция (удаление поражённой части органа в пределах здоровых тканей), экстирпация (удаление всего органа), а также их сочетания с удалением абсцессов и свищей.

Для достижения наилучших анатомических и функциональных результатов радикальные операции, как правило, дополняют восстановительными и реконструктивными вмешательствами. В таких случаях радикальная операция — основной этап комбинированного вмешательства.

Восстановительная операция — восстановление анатомической структуры разрушенной или резецированной части органа путём пластического замещения аналогичной (или близкой по структуре) тканью или искусственным материалом.

Реконструктивные операции применяют при тяжёлых поражениях органов, при этом утраченные (разрушенные или удалённые) анатомические структуры восстанавливают путём искусственного перемещения органов или их фрагментов, тканей в неестественное положение. Один из вариантов реконструктивных операций — эндопротезирование (замещение поражённой части или всего органа искусственным протезом).

Вспомогательные операции применяют для воздействия на какой-либо компонент патологического процесса в дополнение к радикальным, восстановительным и реконструктивным операциям или в качестве самостоятельного метода лечения. Чаще всего вспомогательные операции: абсцессотомия (абсцессэктомия) и фистулотомия (фистулоэктомия) — направлены на ликвидацию осложнений или последствий болезни. Их проводят при невозможности применения радикального вмешательства, для коррекции деформаций и размеров органа (сегмента). Применяют мобилизующие и стабилизирующие операции (например, инструментальные фиксации), вмешательства, направленные на улучшение кровоснабжения поражённого органа (реваскуляри-зация), и другие типы операций.

Оптимальные операции при активном туберкулёзе должны одновременно решать несколько задач (полное удаление патологических тканей, восстановление анатомической целостности и функций органа), поэтому проводимые операции часто носят комбинированный характер, например радикально-восстановительные, радикально-реконструктивные и корректирующие операции (при туберкулёзном спондилите выполняют радикальные реконструкции позвоночника, включающие резекцию позвонков, декомпрессию позвоночного канала, передний спондилодез, заднюю инструментальную фиксацию).

Лечебно-диагностические операции включают элементы перечисленных вмешательств.

Оперативные доступы и используемые средства:

традиционный (открытый) способ с доступом через кожный разрез, обеспечивающий достаточный обзор;
микрохирургический способ с применением специальной техники и инструментария (к микрохирургическим вмешательствам относят лазерные операции, выполняемые при туберкулёзе органа зрения);
эндоскопический способ с применением специальных оптических приспособлений (артроскопия, лапароскопия, цитоскопия).

Варианты эндоскопических операций — вмешательства, выполняемые с видеоподдержкой (video-assistant surgery). Операцию выполняют из закрытого (чрескожного) доступа специальными манипуляторами, процесс выполнения вмешательства контролируют с помощью монитора.

Иногда применяют метод замещения дефектов тканей и поражённых органов. Наиболее широко проводят пластические вмешательства при туберкулёзе костей и суставов, органов мочевыделительной системы. Используют пластические материалы биологического происхождения (трансплантаты) или синтетические имплантаты (импланты). Возможность использования биологических тканей животного происхождения в хирургии внелёгочного туберкулёза изучают экспериментально. Однако значительные юридические, этические, иммунологические и эпидемиологические ограничения их применения не позволяют надеяться на внедрение данного метода в клиническую практику в ближайшие годы.

Пластический материал для трансплантации получают из собственных тканей больного (аутотрансплантат) или от донора (аллотрансплантат). Для замещения дефектов костной ткани и суставов используют трансплантаты кортикальной и губчатой кости, костно-хрящевые, перихондриальные трансплантаты. Различают свободную и несвободную костную пластику. Питающую ножку формируют либо только сосудами, либо тканями (сосудами, надкостницей, мышцами). Реваскуляризация — особый вариант питания трансплантата (искусственно созданная питающая ножка).

При вмешательствах на мочеполовой системе пластические операции проводятся с использованием местных тканей или путем перемещения фрагментов полых органов желудочно-кишечного тракта (желудка, тонкой и толстой кишки).

Частный вид имплантации, применяемый при костно-суставных поражениях, — полное замещение поражённого органа (сегмента) искусственным протезом.

Бурное развитие медицинских технологий в последние десятилетия существенно расширяет хирургическое лечение внелёгочного туберкулёза, его осложнений и последствий. Определены основные клинические формы внелёгочного туберкулёза и показания к оперативному вмешательству. Показания к операции определяют как абсолютные в случае, когда метод выбора при данной форме внелёгочного туберкулёза или его осложнении — операция. Индивидуальные показания: вопрос о проведении операции зависит от особенностей клинических проявлений заболевания у конкретного пациента. Дальнейшее развитие науки может расширить (или сократить) показания к оперативным вмешательствам при внелёгочных формах туберкулёза.

Термин «патогенетическое лечение туберкулеза» обозначает применение неспецифических средств воздействия на организм. Мишени их действия — отдельные элементы патогенеза туберкулёза, механизмы. определяющие особенности течения болезни и её исход. Рациональное применение патогенетических средств возможно только при учете механизмов патогенеза и влияния на них эндогенных и экзогенных факторов.

Длительный опыт применения антибактериальных препаратов при туберкулёзе показывает, что для клинического и «социального» излечения больного недостаточно достижения стерилизации очага и ликвидации в нём специфических морфологических изменений. Заживление очага приводит к склерозированию, которое захватывает большую область, чем первоначальное туберкулёзное поражение. Поэтому велика роль патогенетических средств, не только потенцирующих действие противотуберкулёзных антибактериальных средств, но и позволяющих контролировать несовершенные репаративные процессы. Эффективность этиотропного лечения определяет состояние защитных сил организма, активность которых повышается в результате патогенетического лечения.

Арсенал средств неспецифического патогенетического действия, которым в настоящее время располагают фтизиатры, обширен. Для ограничения воспалительной реакции применяют глюкокортикоиды. противовоспалительные препараты и гепарин натрия, для профилактики появления фиброзных изменений — глюкокортикоиды, гиалуронидазу, пирогенал, пеницилламин. Побочные реакции антибиотиков предупреждают или устраняют с помощью антигистаминных препаратов, пиридоксина, глутаминовой кислоты, пирацетама и других препаратов. Широко применяют иммуномодуляторы и иммунокорректоры. Часто на фоне длительной противотуберкулёзной химиотерапии больной получает одновременно несколько патогенетических и симптоматических средств. Это повышает медикаментозную нагрузку на адаптационные возможности организма.

Основное внимание уделяют патогенетическим средствам поливалентного действия, способным одновременно предупреждать или устранять ряд патофизиологических нарушений, обусловленных общими механизмами.

В патогенетическом лечении нуждаются не все больные. У 20% пациентов с впервые выявленным туберкулёзом лёгких удаётся достичь клинического излечения с минимальными остаточными изменениями в лёгочной ткани в ходе проведения стандартной химиотерапии. Однако многим больным показана индивидуальная патогенетическая терапия, учитывающая клинические проявления и особенности течения заболевания (как до лечения, так и на различных этапах антибактериального лечения).

В связи с техническими трудностями не всегда возможно проведение многостороннего лабораторного контроля, поэтому особое значение имеют общие изменения у пациентов отдельных групп с чётко определяемыми клиническими проявлениями болезни (как в момент выявления заболевания, так на различных этапах его течения на фоне терапии).

Выделяют два типа течения туберкулёза, различающихся по клинико-биохимическим аспектам патогенеза.

Первый тип течения характеризуется острым (подострым) началом заболевания, выраженными проявлениями туберкулёзной интоксикации, бактериоскопическим обнаружением микобактерий туберкулёза, картиной деструкции лёгочной ткани на обзорной рентгенограмме. В лёгких преобладают экссудативные тканевые реакции, Инфильтративный процесс протекает по типу пересциссурита (инфильтраты в междолевой щели), лобита с образованием очагов казеозного некроза.

Второй тип течения: маловыраженные проявления (или отсутствие симптомов), торпидное течение, отсутствие явлений интоксикации. Преобладают продуктивные тканевые реакции в лёгочной ткани, к моменту обнаружения возбудителей туберкулёза у этих лиц патологические изменения в лёгких отграничены, вокруг отдельных очагов казеозного некроза сформированы соединительнотканные оболочки и очаги фиброза. Как правило, микобактерии туберкулёза у таких больных обнаруживают только методом посева. Деструкцию лёгочной ткани диагностируют лишь при целенаправленном томографическом исследовании.

Различия типов течения лёгочного туберкулёза обусловлены взаимодействием противовоспалительных и провоспалительных гормонов. К противовоспалительным гормонам относят глюкокортикоиды (обладают антигистаминным действием, понижают проницаемость стенок капилляров и клеточных мембран, уменьшают пролиферацию фибробластов, тормозят взаимодействие антител с антигенами). Способствуют развитию воспаления минералокортикоиды и соматотропный гормон гипофиза (СТГ). Провоспалительное действие этих соединений различно: минералокортикоиды вызывают мобилизацию эндогенного гистамина, способствуют созреванию гранулём, дегенерации мукополисахаридов и основного вещества соединительной ткани; СТГ оказывает антинекротический эффект, стимулирует экссудацию и увеличение числа фибробластов. Взаимодействие различных гормонов в норме сбалансировано. Нарушения этого равновесия способствуют возникновению аллергических реакций или анергии.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Неспецифические патогенетические средства на фоне антибактериальной терапии применяют с учётом переносимости больными лекарственных препаратов и устойчивости к ним микобактерий туберкулёза. Применение патогенетических средств зависит от этапов течения туберкулёзного процесса и фаз этиотропной противотуберкулёзной химиотерапии. В интенсивной фазе лечения патогенетическая терапия оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие побочных токсико-аллергических эффектов противотуберкулёзных препаратов. Во второй фазе противотуберкулёзной терапии патогенетические средства используют для стимуляции репаративных процессов.

[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Глюкокортикоиды, применяемые в лечении туберкулёза, имеют следующие свойства:

противовоспалительный эффект (способность уменьшать экссудацию и миграцию клеток из сосудов);
эффект десенсибилизации (иммунодепрессивное и антигистаминное свойство);
подавление биосинтеза коллагена.

Наиболее активный естественный глюкокортикоид — 17-гидро-оксикортикостерон (гидрокортизон, кортизол) в настоящее время применяют в качестве заместительной терапии. В клинической практике используют синтетические глюкокортикоиды с минимальной минералокортикоидной активностью.

В естественных условиях глюкокортикоиды секретируются в организме человека периодически, эпизоды повышенной секреции возникают 8-12 раз в сутки, максимальный выброс гормона — в утренние часы, вечером и ночью секреция гормона снижается (концентрация кортизола в крови в зависимости от времени суток может различаться в 10 раз). Для каждого индивидуума циркадный суточный ритм секреции стабилен, его необходимо учитывать при проведении терапии глюкокортикоидами.

Синтетические глюкокортикоиды подвергаются инактивации в печени медленнее, чем кортизол, и имеют более длительный период действия. Преднизалон и метил-преднизолон — глюкокортикоиды средней продолжительности действия (Т_1/2 из плазмы около 200 мин), триамцинолон (Т_1/2 более 200 мин) и дексаметазон (Т_1/2 более 300 мин) — длительно действующие препараты. Дексаметазон не применяют для постоянного лечения из-за нарушения циркадного ритма колебаний концентрации глюкокортикоидов в крови.

Синтетические глюкокортикоиды связываются с альбумином (около 60%), 40% гормонов циркулирует в крови в свободном виде. При дефиците альбумина увеличивается количество несвязанных биологически активных молекул глюкокортикоидов и развиваются побочные эффекты. Некоторые лекарственные средства (например, индометацин) вытесняют глюкокортикоиды из комплекса с белками и усиливают их действие.

Преднизолон (прегнадиен-1.4-триол-11β,17α,21-дион-3,20 или δ’-дегидрогидрокортизон) — стандартный препарат в фармакодинамической терапии, дозы глюкокортикоидов часто указывают в пересчёте на преднизолон. Соотношение глюкокортикоидной активности к минералокортикоидной активности — 300:1.

Метилпреднизолон (6-α-метилпреднизолон) обладает меньшей (в сравнении с преднизолоном) способностью стимулировать аппетит, лишён минералокортикоидной активности. 4 мг метилпреднизолона — доза, эквивалентная 5 мг преднизолона.

Триамцанолон (9α-фтор-16α-оксипреднизолон) способствует выведению натрия и увеличивает диурез, мало стимулирует аппетит, при применении возможно развитие миопатий, гирсутизма и высыпаний на коже. Доза, эквивалентная 5 мг преднизолона, — 4 мг.

Дексаметазон (9α-фтор-16α-метилпреднизолон) не имеет минералокортикоидной активности («чистый» глюкокортикоид), ингибирует функцию гипофиза, оказывает негативное влияние на обмен кальция, значительно повышает аппетит, обладает психостимулирующим эффектом. Доза, эквивалентная 5 мг преднизолона, — 0,75 мг. Как длительно действующий препарат, дексаметазон непригоден для постоянного приёма.

Преднизолон назначают больным с первым типом течения туберкулеза в самом начале лечения (сразу после назначения адекватной этиотропной терапии). Больным со вторым типом течения заболевания глюкокортикоиды включают в схемы комплексной терапии через 1,3-2 мес от начала лечения, так как в этот период у больных возрастает активность минералокортикоидов.

Глюкокортикоиды ускоряют образование коллагена и стимулируют формирование фиброза в результате активации ингибитора коллагеназы. Поскольку коллагеназа — единственный фермент, расщепляющий зрелый коллаген, применение преднизолона способствует образованию менее распространённых, но более грубых и стойких фиброзных изменений.

Стимуляция образования очагов фиброза под воздействием преднизолона наряду с большим числом противопоказаний к его применению обосновывает ограничение его использования. Преднизолон назначают при массивных воспалительных изменениях в лёгочной ткани и тяжёлых аллергических реакциях.

Сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гипертоническая болезнь II-III стадий, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, психические заболевания), хронический алкоголизм, наличие рубцующихся ран.

[53], [54]

Доза глюкокортикоидов при патогенетическом лечении туберкулёза составляет (в пересчёте на преднизолон) 15 мг в сутки для лиц весом менее 65 кг и 20 мг для лиц весом более 65 кг. Эту дозу больные получают в течение 4 нед: в 9.00 — 10 мг (2 таблетки), в 14.00 — 5 мг (1 таблетка) при дозе 15 мг в сутки: в 9.00 — 10 мг (2 таблетки), в 14.00 — 10 мг (2 таблетки) при дозе 20 мг в сутки. Принимать препарат после 16 ч не рекомендуют.

На протяжении основного курса лечения глюкокортикоидами лечащий врач должен измерять артериальное давление не менее двух раз в неделю, тщательно следить за общим состоянием больного (обращать внимание на появление беспокойства, ухудшение сна). В период лечения в крови могут появиться умеренный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. После отмены глюкокортикоидов изменённые клинико-лабораторные показатели нормализуются.

Глюкокортикоиды отменяют постепенно, начиная с 6-й нед их приёма, суточную дозу уменьшают на 5 мг (в пересчёте на преднизолон) в течение каждой последующей недели до полной отмены глюкокортикоидов. В процессе снижения дозы препарата необходимо тщательно следить за общим состоянием больного.

При появлении в период снижения дозы глюкокортикоидов артралгий, слабости, снижения аппетита курс лечения продлевают на 1-2 нед. в течение которых больной получает 2,5 мг преднизолона в сутки.

На протяжении всего периода применения глюкокортикоидов больные должны получать препараты, содержащие калий (калия и магния аспарагинат), аскорбиновую кислоту в стандартных дозах. Учитывая катаболический эффект глюкокортикоидов, в период их отмены и в течение 7 дней после отмены препарата целесообразно назначение антигистаминных препаратов в стандартных дозах.

Гиалуронидазу применяют в начале лечения у больных со вторым типом течения туберкулёза лёгких. У больных с первым типом течения заболевания гиалуронидазу назначают во втором периоде через 2-3 нед после окончания курса лечения пред-низолоном при условии продолжающегося выделения микобактерий туберкулёза. В третьем периоде препарат используют у больных с первым и вторым типами течения заболевания для уменьшения выраженности остаточных изменений в лёгочной ткани.

Побочные аллергические реакции на антибактериальные препараты, повторные кровотечения. Препарат нельзя применять в период рекон-валесценции после оперативных вмешательств, в восстановительный период после переломов костей.

[55], [56]

Гиалуронидазу вводят внутримышечно в дозе 64 ЕД через день. 15 инъекций на курс. При продолжающемся выделении микобактерий туберкулёза курс лечения повторяют. Интервал между двумя курсами — 1 месяц.

Пирогенал назначают во втором периоде (через 2-4 мес от начала терапии) лечения больных с первым типом течения заболевания. По времени это совпадает с окончанием курса лечения преднизолоном. Целесообразно соблюдение интервала 2-3 нед между окончанием курса лечения преднизолоном и началом лечения пирогеналом.

Сохранение полостей на фоне фиброзных изменений в лёгочной ткани и участков казеозного некроза, тенденция к формированию туберкулём.

Лихорадка, выраженные побочные аллергические эффекты антибактериальных препаратов, повторные лёгочные кровотечения.

В третьем периоде (через 4 мес и более от начала лечения) пирогенал используют в комплексной терапии больных с первым и вторым типами течения заболевания при наличии остаточных полостей.

[57], [58]

Пирогенал вводят внутримышечно в дозе 50 МПД (минимальных пирогенных доз) через день, с постепенным увеличением дозы на 50-100 МПД, максимальная разовая доза достигает 1800-2000 МПД, курсовая доза составляет 19 000-20 000 МПД.

Реакция на введение пирогенала появляется через 2 ч (или позже) после применения препарата и выражается в ухудшении общего самочувствия, головных болях, артралгиях, субфебрильной температуре. На следующие сутки эти явления проходят, появляются изменения лейкоцитарной формулы (лейкоцитоз до 10 тыс., сдвиг лейкоцитарной формулы влево), увеличение СОЭ до 15-20 мм/ч. У некоторых больных при наличии описанных изменений клиническая симптоматика отсутствует.

При развитии выраженных реакций (озноб, повышение температуры тела до 38 о С) пирогенал продолжают вводить в дозе, вызвавшей эту реакцию. При более выраженных (максимальных) реакциях на введение пирогенала (судороги, тошнота, рвота, повышение температуры тела до 40 °С, резкое увеличение числа лейкоцитов до 35 000-40 000, выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево) введение пирогенала прекращают. Обычно все побочные явления через сутки исчезают, состояние больных нормализуется.

Следует отметить, что при отсутствии каких-либо побочных реакций в ответ на введение пирогенала эффект лечения минимальный.

При положительной рентгенологической динамике ещё один курс лечения пирогеналом проводят после трёхнедельного перерыва.

[59], [60], [61], [62], [63], [64], [65]

Гиалуронидазу и пирогенал не рекомендуют применять самостоятельно с целью ограничения формирования фиброзных изменений или воздействия на сформированные фиброзные структуры. При лечении больных туберкулёзом лёгких необходимо использовать неспецифические патогенетические средства, оказывающие различные эффекты: противовоспалительный, антиаллергический, антитоксический, антифибротический и стимулирующий репаративные процессы.

Такими эффектами обладают антиоксиданты, регулирующие процессы ПОЛ в биологических мембранах — фундаментальный молекулярный механизм развития многих патологических процессов.

Перекисное окисление липидов — образование избытка свободных радикалов (высокореакционных молекул, несущих неспаренный электрон). Соединяясь с молекулярным кислородом, свободные радикалы образуют новые свободные радикалы — перекисные радикалы. Они взаимодействуют с составной частью биологической мембраны — молекулой ненасыщенной жирной кислоты с образованием высокотоксичных гидропероксидов и свободных радикалов. Цепной процесс может быть прерван только при взаимодействии с антиоксидантом (при этом образуется радикал антиоксиданта, неспособный к продолжению цепи). Интерес к проблеме ПОЛ обусловлен тем, что усиление этого процесса сопровождается усилением воспалительной реакции и формированием фиброзных изменений, развитием токсических реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, печени, поджелудочной железы и других органов. Продукты ПОЛ подавляют процессы репарации.

Воздействие на процессы ПОЛ с помощью антиоксидантов открывает дополнительные возможности в лечении больных туберкулёзом. Выявленная при туберкулёзе активность ПОЛ и недостаточность антиоксидантной защиты при обоих типах течения заболевания (снижение в крови основного антиоксиданта организма человека — α-токоферола) объясняют целесообразность применения в комплексном лечении пациентов фтизиатрической клиники антиоксидантов.

В настоящее время применяют два антиоксиданта: витамин Е и натрия тиосульфат. Эти средства способны оказывать влияние на фундаментальные механизмы ПОЛ, которые в условиях стресса способствуют развитию патологических состояний.

Антиоксиданты целесообразно применять на начальном этапе лечения при первом типе течения заболевания, а при втором типе — спустя 2-3 мес после начала лечения.

Витамин Е — важный структурный компонент мембранных липидов, предотвращающий накопление пероксидов путём взаимодействия со свободными радикалами, в результате которого образуется радикал антиоксиданта. Тиосульфат натрия не обладает антирадикальной активностью, но его относят к числу антиоксидантов, поскольку он тормозит накопление пероксидов, снижая интенсивность окисления ненасыщенных жирных кислот. Антиоксидантный эффект тиосульфата натрия несколько меньше, чем эффект витамина Е, но препарат обладает широким спектром фармакологической активности и выраженным противоаллергическим действием.

Витамин Е препятствует формированию очагов фиброза. Это свойство необходимо для лечения второго типа течения туберкулёза.

Приведённые данные позволяют определить дифференцированные показания для применения витамина Е и тиосульфата натрия в комплексном лечении больных туберкулёзом лёгких.

Тиосульфат натрия показан для предупреждения и устранения побочных эффектов противотуберкулёзных препаратов аллергического характера. Применение тиосульфата натрия — метод выбора при инфильтративном туберкулёзе с преимущественно экссудативными тканевыми реакциями и фиброзно-кавернозном туберкулёзе.

Витамин Е применяют для предупреждения и устранения побочных эффектов антибиотиков токсического характера при лечении больных инфильтративным туберкулёзом (как с продуктивными, так и с экссудативными тканевыми реакциями). Препарат назначают для предотвращения формирования дыхательной недостаточности или коррекции дыхательной недостаточности III степени у больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких.

[66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73]

Биогенные стимуляторы (плазмол, экстракт алоэ) назначаются при хронических торпидно протекающих формах (очаговой, инфильтративной, диссеминированной, фиброзно-кавернозной) и больным с впервые выявленным процессом после 2-3 мес химиотерапии. По 1 мл подкожно ежедневно или через день.

Пирогенные стимуляторы (бактериальные полисахариды) способствуют рассасыванию инфильтративных изменений и очагов, уменьшению размеров каверн с последующим их закрытием. Продигиозан — по 1-2 мл внутримышечно 1 раз в неделю (5-6 инъекций).

Пирогенал — начиная с дозы 20-25 МПД внутримышечно через день с постепенным увеличением её по 25-50 МПД. Последняя доза — 1000 МПД (индивидуальный подбор дозы из-за различной переносимости).

Миелопид — препарат пептидной природы, получен при культивировании клеточных элементов костного мозга свиньи или телят. Восстанавливает показатели В- и Т-звеньев иммунной системы, стимулирует продукцию антител. Форма выпуска: лиофилизированный порошок во флаконах 10 мл (3 мг препарата). Введение подкожно по 3-6 мг ежедневно или через день, курс 3-5 инъекций.

Тимические гормоны — полипептиды из вилочковой железы крупного рогатого скота, нормализуют уровень и усиливают дифференцировку Т-клеток, их функциональную активность.

Тималин (тимуса экстракт), форма выпуска: во флаконе, для инъекций по 5-10 мг. Введение внутримышечно по 5-20 мг в сутки в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить через 1-6 мес

Тактивин (тимуса экстракт), форма выпуска: в 0,01% растворе во флаконе по 1 мл. Введение подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в сутки (на ночь) из расчёта 40 мкг/м 2 поверхности тела (1-2 мкг/кг) в течение 5-14 дней.

Тимостимулин — 1 мг/кг ежедневно в течение 14 дней, затем 2 раза в неделю в течение 12 нед.

Тимоптин — форма выпуска: во флаконах по 100 мкг препарата. Введение подкожно, курс 4-5 инъекций с 4-дневными перерывами.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86]

Одной из составляющих комплексного лечения туберкулёза органов дыхания является коррекция вторичных иммунодефицнтных состояний. Результаты метаанализа пока не позволяют отнести средства иммунотерапии к разряду имеющих высокий уровень доказательности. У больных активными формами туберкулёза выявляют нарушение большинства показателей клеточного и гуморального иммунитета. В частности, изменяются:

соотношение популяций и субпопуляций лимфоцитов;
фагоцитарная активность клеток крови;
содержание IgA, IgM, IgG, IgE;
содержание цитокинов.

Существуют различные классификации иммуномодуляторов. В соответствии с классификацией, предложенной P.M. Хаитовым и Б.В. Пинегиным (1996, 2002), выделяют:

препараты микробного происхождения — вакцина БЦЖ, туберкулин, пирогенал, продигиозан, рибомунил, натрия нуклеинат,
препараты эндогенного происхождения, в том числе тимусного (тимуса экстракт, имунофан и др.);
препараты костно-мозгового происхождения (миелопид);
цитокины: интерферон лейкоцитарный человеческий, ИЛ-1β, ИЛ-2, молграмостим;
синтетические и полусинтетические (левамизол, глутоксим, полиоксидоний, ликопид).

Классификация, предложенная М.М. Авербахом (1980), предполагает выделение иммуномодуляторов, специфических для туберкулёзного воспаления (туберкулин, вакцина БЦЖ), и неспецифических средств (левамизол, препараты тимуса, натрия нуклеинат, метилурацил и др.).

В практике фтизиатрии в последнее время наиболее распространено применение таких современных иммуномодулирующих средств, как интерферон лейкоцитарный человеческий, полиоксидоний, ликопид, глутоксим, интерлейкин-2 человека рекомбинантный. В то же время не утратили своего значения неспецифические иммуномодулирующие средства, длительное время применяющиеся во фтизиатрии: левамизол, натрия нуклеинат, метилурацил, препараты тимуса и другие, а также такие средства специфической иммунотерапии больных туберкулёзом, как туберкулин и вакцина БЦЖ.

В настоящее время для туберкулинотерапии применяют очищенный туберкулин в стандартном разведении (аллерген туберкулёзный очищенный жидкий в стандартном разведении).

уменьшение возбудимости нервной системы;
усиление лимфообращения;
расширение капилляров в зоне поражения;
повышение проницаемости гистогематических барьеров:
повышение фагоцитарной функции ретикулоэндотелиальной системы;
усиление реактивных процессов в туберкулёзных очагах;
активация протеолитических систем.

Считают также, что в основе лечебного действия туберкулина лежит реакция «антиген-антитело». Некоторые авторы отмечают десенсибилизирующее действие туберкулина. Более выраженный эффект туберкулинотерапия даёт у больных туберкулёзом лёгких с высокой сенсибилизацией и сниженной общей реактивностью организма. Туберкулинотерапию назначают для усиления репаративных реакций при замедленной инволюции специфических изменений в лёгких.

Начальная доза вводимого туберкулина составляет 5 ТЕ ППД-Л, и при каждом сеансе она увеличивается на 5 ТЕ. Дозу вводимого туберкулина устанавливают индивидуально для каждого больного, к концу курса она составляет максимально 100 ТЕ.

Электрофорез туберкулина проводят с помощью электродов, используемых для гальванизации, туберкулин в необходимой дозе наносят на предварительно смоченные тёплой дистиллированной водой прокладки и вводят с положительного полюса. Больному в положении лёжа электроды плотно накладывают на грудную клетку соответственно проекции поражённого участка лёгкого. Силу тока определяют, ориентируясь на ощущения больного (лёгкое покалывание на коже под электродами), но она не должна быть выше 10 мА. Длительность сеанса тканевого электрофореза составляет 20 мин. В среднем проводят 20 сеансов. Рекомендуют осуществлять туберкулинотерапию интермиттирующим методом (сеансы по 3 раза в неделю через день). Вопрос о курсовой дозе туберкулина и количестве сеансов электрофореза решают индивидуально в зависимости от формы туберкулёзного процесса в лёгких, данных клинико-рентгенологического и лабораторного исследований, цели назначения туберкулинотерапии, а также уточняют в процессе проводимой туберкулинотерапии с учётом переносимости больным процедур, динамики данных рентгенотомографического и лабораторного исследований. Даже при хорошей переносимости лечения желательно проведение в середине курса (на дозе туберкулина 40-50 ТЕ) контрольного рентгенографического обследования. При появлении общей, местной или сочетанной реакции у больного на туберкулин последующее его введение производят в прежней дозе. При необходимости курс туберкулинотерапии можно повторять с перерывом в 1-1,5 мес.

Курс туберкулинотерапии рекомендуют проводить во всех случаях на фоне адекватной химиотерапии, в сроки от 2 нед и более от момента её начала. Непременным условием является переносимость больными используемых средств химиотерапии. Желательно назначение туберкулинотерапии больным, находящимся на стационарном лечении в противотуберкулёзном учреждении (специализированном отделении) для обеспечения лучшего контроля переносимости пациентами лечения. Однако данное требование не является обязательным, учитывая хорошую переносимость процедур больными.

клинические;
активные формы туберкулёза лёгких с наклонностью к осумкованию и формированию туберкулём, с замедленной инволюцией полостей распада;
преимущественно продуктивный тип воспалительной реакции;
иммунологические;
средние и высокие тигры антител к возбудителю туберкулёза (IgG) в ИФА,. если им соответствует высокий уровень чувствительности к туберкулину.

Форма выпуска: раствор очищенного туберкулина в ампулах по 5 мл. содержащий 2 ТЕ ППД-Л в 0.1 мл. БЦЖ-терапия

Методика вакцинотерапии заключается в введении вакцины в субпороговых дозах, оказывающих выраженный терапевтический эффект и вместе с тем полностью безопасных для больных. Лечебную дозу БЦЖ определяют по результатам пробы Манту с 2 ТЕ. Величина дозы вакцины находится в обратной зависимости от выраженности получаемой реакции на туберкулин. При наличии у больного инфильтрата от 1 до 15 мм в диаметре лечение начинают с более концентрированной взвеси БЦЖ: 0.1 мл третьего последовательного 10-кратного разведения вакцины. При инфильтрате 16-21 мм вводят 0.1 мл четвёртого последовательного 10-кратного разведения вакцины. Если инфильтрат более 21 мм. то вводят 0.1 мл пятого последовательного 10-кратного разведения вакцины. После установления первоначальной дозы вакцины соответствующее разведение вакцины БЦЖ вводят строго внутрикожно на границе средней и верхней трети наружной поверхности плеча в последовательно увеличивающихся дозах по следующей схеме:

0,000001 мг (0,1 мл пятого 10-кратного разведения вакцины);
0,00001 мг (0.1 мл четвёртого 10-кратного разведения вакцины);
0,0001 мг (0.1 мл третьего 10-кратного разведения вакцины);
0,001 мг (0.1 мл второго 10-кратного разведения вакцины):
0,01 мг (0,1 мл первого 10-кратного разведения вакцины).

Каждое последующее введение делают через 3-4 нед после угасания реакции на месте предыдущего. Как правило, для получения оптимального эффекта достаточно произвести 3 инъекции. Количество инъекций устанавливают индивидуально для каждого больного.

клинические:
- активные формы туберкулёза лёгких с наличием инфильтрации и деструкции лёгочной ткани;
- преимущественно экссудативный тип воспалительной реакции.
иммунологические:
- низкие и средние титры антител к возбудителю туберкулёза (IgG) в ИФА, независимо от соотношения их с уровнем чувствительности к туберкулину.

Форма выпуска: вакцина туберкулёзная (БЦЖ) сухая для внутрикожного введения — ампулы, содержащие 0,5 мг (10 доз) или 1,0 мг (20 доз) препарата в комплекте с растворителем — 0,9% раствором натрия хлорида.

Структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, выделен из клеток непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2 человека. Спектр иммунотропных эффектов ИЛ-2 человека рекомбинантного (роиколейкина) включает восстановление синтеза эндогенного ИЛ-2 активированными CD4 + — и СD8 + -клетками.

компенсирует дефицит эндогенного ИЛ-2;
воздействует на клетки-мишени: NK-клетки, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, являясь для них фактором активации пролиферации и дифференцировки;
регулирует Тh1/Th2-баланс;
отменяет иммунологическую толерантность, предохраняет активированные Т-клетки от преждевременной гибели;
осуществляет взаимодействие и регуляцию механизмов врождённого и приобретенного иммунитета;
стимулирует реализацию зависимого и независимого от антигена иммунного ответа, влияет на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

клинические:
- деструктивный туберкулёз лёгких с преобладанием экссудативного характера воспаления (в т. ч. вызванный лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза);
- фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгких в фазе некупируемого прогрессирования процесса с массивным бактериовыделением на фоне проводимой полихимиотерапии;
иммунологические:
- недостаточность клеточного звена иммунитета (количество лимфоцитов ≤18%, РБТЛ с ФГА ≤50%, РБТЛ на ППД-Л + -лимфоцитов, снижение первоначально повышенной функциональной активности нейтрофилов, оцениваемой в хемилюминесцентных тестах. По характеру воздействия на иммунную систему полиоксидоний является истинным иммуномодулятором: повышает пониженные и снижает повышенные показатели функциональной активности нейтрофилов, не оказывая влияния на неизменённые иммунологические показатели.
  - клинические:
    - активный туберкулёз лёгких с наличием общей интоксикации организма, инфильтрации, деструкции лёгочной ткани, прогрессирующие и остро прогрессирующие формы туберкулёза лёгких.
  Показания к эндобронхиальному введению полиоксидония:
  - туберкулёз бронхов, деструктивные формы туберкулёза лёгких;
  - иммунологические:
    - высокий уровень IgA в сыворотке крови (400 мг/дл и выше), высокий уровень спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции (Л3XЛ) (30 мВ/мин), низкий уровень спонтанной ЛЗXЛ (1,5 мВ/мин и ниже), низкое относительное содержание лимфоцитов в периферической крови (20% и ниже).
  Внутримышечное и эндобронхиальное (ультразвуковые ингаляции) введение полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю — 10 инъекций в течение 5 нед.
  
  Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 0,006 г полиоксидония.
  
  Представляет собой комплекс природных интерферонов-α и других цитокинов первой фазы иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, ФНО-α, факторы ингибиции миграции макрофагов и лейкоцитов) в их естественном соотношении, обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием.
  - нормализация фагоцитарной функции и активности В-лимфоцитов;
  - стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа: активация лимфоцитов проявляется стимуляцией дифференцировки Т-лимфоцитов, нормализацией соотношения CD4 + / CD8 + , стимуляцией лимфоидной инфильтрации воспалительных очагов;
  - активация всех параметров фагоцитоза: киллинговой функции, числа фагоцитирующих клеток и их активности;
  - нормализация гематологических показателей (устранение лейкоцитоза, лейкопении. нормализация количества тромбоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эритроцитов).
  Включение препарата в комплексную терапию больных туберкулёзом способствует ускорению регрессии симптомов интоксикации, а также улучшению переносимости противотуберкулёзных препаратов.
  - клинические:
    - впервые выявленные формы активного туберкулёза лёгких — ограниченные и распространённые; преимущественно экссудативный тип воспалительной реакции.
  - иммунологические:
    - стимулирующее влияние лейкинферона на фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов в тесте in vitro, в клиническом анализе крови — изменения лейкоцитарной формулы.
  Внутримышечное, эндобронхиальное введение (ультразвуковые ингаляции), а также сочетание путей введения. Разовая доза 10 000 ME; курсовая доза 100000-160000 ME. Возможно внутриплевральное, эндолимфатическое, а также эндобронхиальное (при эндоскопическом исследовании) введение препарата. Минимальный курс лечения составляет 3-4 нед, однако желательны более длительные курсы (по 3-6 мес и более) до достижения стабильной ремиссии.
  
  Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 10 тыс. ME по интерферону-α.
  
  Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) — препарат мурамилпептидного ряда, обладающий иммунотропной активностью. По химической структуре — это N-ацети-лглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглютамин. Препарат оказывает многостороннее воздействие на иммунную систему человека, стимулируя развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, стимулирует лейкопоэз, обладает антиинфекционной и противоопухолевой активностью. Ликопид — синтетический аналог компонента клеточной стенки всех бактерий, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.
  
  Главной точкой приложения ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, активируя которые ликопид повышает:
  - активность лизосомальных ферментов:
  - образование активных форм кислорода;
  - поглощение и киллинг микробов;
  - цитотоксические свойства по отношению к вирусинфицированным и опухолевым клеткам;
  - экспрессию HLA-DR-антигенов;
  - синтез цитокинов: ИЛ-1,. ФНО, колониестимулирующего фактора, ИФН-γ.
  Иммунологический эффект при включении ликопида в комплексную терапию больных туберкулёзом проявляется увеличением общего количества Т-лимфоцитов. усилением поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов. Клинический эффект иммунотерапии ликопидом у больных туберкулёзом лёгких характеризуется ускорением процессов ликвидации общей интоксикации, рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции лёгочной ткани, а также прекращения бактериовыделения в более короткие сроки.
  - клинические:
    - впервые выявленные и хронические формы туберкулёза лёгких, в том числе распространённый инфильтративный туберкулёз, казеозная пневмония, прогрессирование хронических форм туберкулёза;
    - формы туберкулёза лёгких с интоксикацией, распространённым объёмом поражения, деструкцией лёгочной ткани, массивным бактериовыделением;
    - при замедленной клинико-рентгенологической регрессии туберкулёзных изменений в лёгких;
    - при сочетании туберкулёза с воспалительными неспецифическими заболеваниями органов дыхания;
  - иммунологические:
    - снижение поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов; снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций;
    - дисбаланс хелперов и цитотоксических лимфоцитов при нормальном содержании Т-клеток.
  - при ограниченных формах туберкулёза органов дыхания, протекающих со скудным бактериовыделением, без деструкции или с небольшой полостью распада в лёгочной ткани и замедленной регрессией поражения — 1-2 курса по 1 таблетке (10 мг) натощак в течение 10 дней подряд. Перерывы между курсами по 2 нед;
  - при обширных, распространённых формах туберкулёза органов дыхания — по 1 таблетке (10 мг) утром натощак 10 дней подряд двумя курсами;
  - при хронических формах туберкулёза — 3 курса по 10 мг утром натощак 10 дней подряд с 2-недельными перерывами.
  Форма выпуска: таблетки по 10 штук в блистере в двух дозировках — 1 мг и 10 мг.
  
  Глутоксим — бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеин-бис-глицин-динатриевая соль — относится к подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов. Препарат принадлежит к новому классу лекарственных средств — тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов. Являясь структурным аналогом окисленного глутатиона, глутоксим обладает высокой биодоступностью. Рядом исследователей была показана высокая эффективность глутоксима как средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, острым и хроническим вирусным гепатитом В и С, а также с послеоперационными осложнениями.
  
  В условиях эксперимента подтверждено, что в механизме лечебного действия глутоксима существенное значение имеет положительное влияние его на функциональную активность перитонеальных макрофагов: обнаружена стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, а также продукции супероксидных радикалов.
  - воздействует на окислительно-восстановительный метаболизм клетки;
  - стимулирует эндогенную продукцию цитокинов и гомопоэтических факторов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО, ИФН, эритропоэтина;
  - воспроизводит эффекты ИЛ-2 посредством экспрессии его рецепторов;
  - оказывает дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза) клетки;
  - производит системный цитопротективный эффект.
  Клиническая эффективность глутоксима у больных туберкулёзом лёгких проявляется сокращением сроков ликвидации интоксикации, нормализации показателей клинического анализа крови (восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов), а также негативации мокроты у больных — бактериовыделителей. Включение глутоксима в комплексное лечение туберкулёза позволяет добиться более выраженного рассасывания инфильтративных изменений в лёгочной ткани, перифокальной и перикавитарной инфильтрации, уменьшения размера очагов, частичной регрессии казеозно-пневмонических фокусов.
  
  В составе комплексной терапии туберкулёза глутоксим применяют ежедневно в суточной дозе 60 мг (30 мг 2 раза в день) внутривенно или внутримышечно в течение 2 мес. После перехода специфического воспаления в продуктивную фазу назначают внутримышечно 1-2 раза в день 3 раза в неделю в суточной дозе 10-20 мг в течение 1-2 мес.
  
  Форма выпуска: раствор для инъекций 1% и 0,5% (ампулы 1 мл и 2 мл).
  
  Деринат (натриевая соль 2-спиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты низкомолекулярной) обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, детоксицирующим действием.
  
  Иммунотропный эффект проявляется:
  - увеличением количества лимфоцитов (Т-лимфоциты: повышение числа и процента зрелых лимфоцитов, CD4 + , CD8 + , CD25 + Т-клеток, увеличение количества NK-клеток);
  - восстановлением бактерицидной активности лейкоцитов;
  - воздействием на гуморальные факторы (активация комплемента, уменьшение или увеличение ЦИК, увеличение количества общих и активированных В-лимфоцитов):
  - воздействием на фагоцитоз (повышение адгезии, увеличение числа и активности нейтрофилов и макрофагов).
  Применение дерината в комплексной терапии туберкулёза лёгких повышает имму-норегуляторный индекс (Th1/Th2), снижает негативное воздействие применяемых противотуберкулёзных препаратов, улучшает общее клиническое состояние пациентов.
  
  В составе комплексной терапии деринат применяют внутримышечно (от 5 до 10 инъекций на курс). Первые 5 инъекций проводят ежедневно, последующие 5 инъекций — через 48 ч.
  
  Форма выпуска: раствор для инъекций 1,5% (ампулы по 5 мл).
  
  [87], [88], [89], [90], [91]
  Тилорон (дигидрохлорид-2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]-флуорен-9-ОН-дигидрохлорид) — пероральный низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного ИФН-γ, обладает прямым противовирусным действием.
  - восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры;
  - повышает активность естественных киллеров;
  - нормализует гуморальный иммунный ответ;
  - регулирует про- и контра воспалительные цитокины.
  Клинический эффект у больных туберкулёзом лёгких проявляется более быстрой ликвидацией клинических проявлений, более частым прекращением бактериовыделения, более частым закрытием деструкции лёгочной ткани.
  
  В первые 2 дня по 0.25 г, затем по 0.125 г через день, на курс 20 таблеток.
  
  Форма выпуска: таблетки по 0,125 г и 0,06 г, покрытые оболочкой.
  
  Левамизол — синтетический иммуномодулятор.
  - ускоряет дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов;
  - стимулирует функции зрелых Т-лимфоцитов;
  - повышает активность натуральных киллеров, макрофагов, Т-супрессоров;
  - стимулирует интерферонообразование, активирует лимфоциты;
  - избирательно стимулирует клеточный иммунитет (имитация действия гормона тимуса);
  - стимулирует функцию лимфоцитов независимо от их роли в иммунном ответе:
  - повышает выработку лимфоцитами лимфокинов (фактора, тормозящего миграцию лимфоцитов, и фактора, активирующего макрофаги);
  - влияет на функциональное состояние макрофагов — повышает их антигенпредставляющую функцию и фагоцитарную активность мононуклеарных фагоцитов;
  - восстанавливает нарушения клеточного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов; не столько изменяет уровень Т- или В-лимфоцитов, сколько уменьшает количество недействующих лимфоцитов;
  - тормозит образование иммунных комплексов и антител.
  Не повышает иммунологических реакций выше нормального уровня.
  
  Внутрь по 100 мг или 150 мг в сутки однократно 3 раза в неделю в течение 8 нед.
  
  Форма выпуска: по 1 таблетке (150 мг) в упаковке.
  
  Метилурацил — синтетическое (химически чистое) вещество, оказывающее преимущественное воздействие на неспецифические факторы защиты.
  - ускоряет процессы клеточной регенерации;
  - стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты;
  - оказывает иммуностимулирующее и противовоспалительное действие:
  - является стимулятором лейкопоэза;
  - обладает анаболической и антикатаболической активностью.
  Взрослым по 0,5 г 4 раза в сутки во время и после еды.
  
  Форма выпуска: таблетки по 500 мг.
  
  [92], [93], [94], [95], [96], [97]
  Несмотря на главенствующее значение и очевидную эффективность современных режимов химиотерапии, физические методы по-прежнему находят широкое применение во фтизиопульмонологии и остаются важным резервом повышения эффективности лечения туберкулёза. Физические факторы как компонент патогенетического воздействия не являются альтернативными по отношению к лекарственной терапии, не заменяют её, а дополняют и потенцируют возможности антибактериальных средств.
  
  Адекватное клинической ситуации использование физиотерапевтических факторов стимулирует процессы репарации лёгочной ткани, ускоряет регресс туберкулёзного воспаления, что проявляется сокращением сроков закрытия полостей деструкции и прекращения бактериовыделения и определяет не только клиническую, но и экономическую эффективность метода благодаря уменьшению длительности стационарного этапа лечения. В то же время следует подчеркнуть, что неквалифицированное использование физических факторов в комплексной терапии больных может быть опасным, например назначение стимулирующих методов перед оперативным вмешательством или при неэффективной химиотерапии.
  
  Назначению физиотерапии должен предшествовать детальный анализ характера течения специфического процесса. При этом следует учитывать:
  - клиническую форму процесса;
  - тип тканевой реакции (экссудативный, пролиферативный);
  - локализацию и протяжённость процесса;
  - возраст и адаптационные возможности больного;
  - наличие и тяжесть сопутствующей патологии.
  Показаниями к применению физических факторов на фоне стандартизированной химиотерапии являются все клинические формы впервые выявленного активного туберкулёза органов дыхания, однако их назначение наиболее целесообразно.
  - при распространённых (более 1 сегмента) или сопровождающихся клиническими проявлениями формах после начала адекватной химиотерапии и уменьшения симптомов интоксикации;
  - при замедленной регрессии специфического воспаления;
  - при сохранении деструктивных изменений в лёгких;
  - при сопутствующем бронхообструктивном синдроме, наличии «блокированных» каверн.
  Противопоказания для применения всех физических методов
  - гипертоническая болезнь II-III стадий, с частыми кризами;
  - ишемическая болезнь III-IV функциональных классов, опасные для жизни нарушения ритма;
  - наличие злокачественных и доброкачественных новообразований (миома матки, аденома предстательной железы, мастопатия, эндометриоз, липоматоз, нейрофиброматоз);
  - декомпенсированные расстройства систем кровообращения, дыхания, свёртывания крови, других основных систем жизнеобеспечения;
  - беременность;
  - индивидуальная непереносимость фактора.
  Противопоказания, обусловленные туберкулёзным процессом:
  - прогрессирование специфического воспаления в виде лихорадки, нарастания интоксикационного синдрома, увеличения инфильтративных изменений и появления новых полостей деструкции;
  - неадекватная антибактериальная терапия вследствие непереносимости химиопрепаратов или полирезистентности микобактериальной популяции;
  - кровохарканье или лёгочное кровотечение.
  Кроме того, для каждого из физических факторов имеются специфические ограничения к применению, данные о которых приведены в описании метода.
  
  Все физические факторы, применяемые в комплексе лечебных воздействий при туберкулёзе, по характеру лечебного воздействия можно с определённой долей условности разделить на три группы.
  
  К первой группе относят физические факторы, обладающие преимущественно противовоспалительным. в том числе туберкулостатическим, и гипосенсибилизирующим действием. Основанные на них методы лечения способствуют также повышению концентрации антибактериальных препаратов в очаге воспаления, активации местных защитных тканевых реакций. К основным представителям этой группы относят: воздействие электромагнитным излучением ультравысокочастотного диапазона (УВЧ-терапия). крайне высокочастотного (миллиметрового) диапазона (КВЧ-терапия), а также комбинированные физические и медикаментозные воздействия — ингаляционную терапию, электрофорез. Их назначают в начальной стадии туберкулёза лёгких с преимущественно экссудативно-некротическим типом воспаления.
  
  Ко второй группе факторов относят ультразвук, лазерную и магнитотерапию, способствующие рассасыванию туберкулёзного процесса, повышающие способность тканей к регенерации и репарации, ускоряющие рубцевание каверн и заживление свищей. Данную группу факторов применяют в течение 2-3 мес от начала полноценной химиотерапии. В этот период специфический процесс в лёгочной паренхиме претерпевает обратное развитие. Происходят рассасывание инфильтративных изменений, рубцевание полостей деструкции, фибротизация очагов. Применение физических факторов 2-й группы позволяет ускорить эти процессы. Кроме того, многокомпонентные клинические эффекты лазерной и магнито-лазерной терапии проявляются отчётливым и во многом уникальным биостимулирующим и адаптогенным действием. способствующим стабилизации гомеостаза и активации естественных защитных механизмов организма больного. Физиотерапевтические методы 2-й группы наиболее эффективны в период смены экссудативно-некротического типа воспалительной тканевой реакции на пролиферативную.
  
  Третья группа физических факторов способствует минимизации остаточных туберкулёзных изменений и полноценному функциональному восстановлению повреждённой лёгочной ткани в условиях постепенного затухания активности продуктивной фазы специфического воспаления. Основными задачами на завершающем этапе являются предотвращение избыточного образования фиброзной ткани, рассасывание спаек и рубцов, повышение активности обмена веществ, улучшение микроциркуляции и трофики лёгочной ткани. Наиболее значимым представителем этой группы является воздействие электромагнитными полями сверхвысокой частоты — СВЧ-терапия.
  
  [98], [99], [100], [101], [102], [103], [104], [105], [106], [107], [108], [109]
  Экстракорпоральная гемокоррекция основана на удалении из кровотока токсических веществ или путём перфузии крови через различные адсорбенты (гемосорбция), или за счёт их удаления вместе с частью плазмы (плазмаферез). При гемосорбции преимущественно удаляют средне- и высокомолекулярные токсические метаболиты, в то время как при плазмаферезе вместе с частью плазмы дополнительно обеспечивают эвакуацию низкомолекулярных токсических продуктов и некоторых электрохимически инертных соединений, не способных адсорбироваться на гемосорбентах. Это служит предпосылкой для комбинированного применения данных методов экстракорпоральной обработки крови. При этом достигают коррекции факторов, отягощающих течение основного процесса в лёгких или плевральной полости и снижающих эффективность его лечения: синдрома эндогенной интоксикации, токсико-аллергических реакций на противотуберкулёзные и другие лекарственные препараты, нарушений функций печени, почечной недостаточности, а также улучшают клиническое течение сопутствующих заболеваний (бронхиальная астма, сахарный диабет).
  
  Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных туберкулёзом органов дыхания показано при недостаточной эффективности проводимого комплексного лечения туберкулёзного процесса или невозможности проведения этого лечения, обусловленными следующими факторами (при их неудовлетворительной коррекции с помощью традиционных методов):
  - синдром эндогенной интоксикации, обусловленный наличием специфического процесса в лёгких или специфического нагноительного процесса в плевральной полости, наличием сопутствующей туберкулёзу лёгочной или плевральной патологии нетуберкулёзной этиологии, острой гнойной патологии других органов:
  - токсико-аллергические реакции на противотуберкулёзные и другие лекарственные препараты, явления пищевой и бытовой аллергии, затрудняющие лечение основного процесса;
  - нарушения функции печени различного генеза (медикаментозные токсико-аллергические гепатиты, последствия инфекционного гепатита и др.), резистентные к гепатотропной терапии;
  - почечная недостаточность (острая и хроническая), обусловленная наличием сочетанного туберкулёзного поражения лёгких и почек, длительной туберкулёзной интоксикацией, токсическим действием противотуберкулёзных препаратов и другими причинами;
  - сопутствующие заболевания, часто встречающиеся у больных туберкулёзом органов дыхания и усугубляющие течение специфического процесса, — бронхиальная астма и сахарный диабет (особенно при его осложнённом течении с развитием явлений полиневропатии, ретинопатии, ангиопатии и др.).
  Противопоказания к проведению операций экстракорпоральной гемокоррекции совпадают с общими противопоказаниями к применению больших доз гепарина. Кроме того, противопоказаниями к проведению гемоперфузии служат выраженная артериальная гипо- или гипертензия, агональное состояние больного.
  
  [110], [111]
  При использовании экстракорпоральных методов гемокоррекции в плановом порядке подготовка больных туберкулёзом органов дыхания к гемоперфузии должна быть направлена на профилактику и устранение исходной гиповолемии, изменений реологических свойств крови, коррекцию водно-электролитных нарушений, белковой недостаточности, анемии и других сдвигов гомеостаза при отсутствии причинно-следственной связи указанных нарушений с фактором, явившимся поводом для применения данных методов обработки крови.
  
  Гемосорбцию у больных туберкулёзом органов дыхания нужно проводить по стандартной схеме, обеспечивающей получение максимального клинического эффекта и снижающей до минимума риск возникновения осложнений во время процедуры. Экстракорпоральный контур должен включать одну сорбционную колонку. Гемокарбоперфузию следует проводить по вено-венозному способу в условиях временной гемодилюции. Гепаринизация общая, из расчёта 250 ЕД/кг массы тела. Скорость кровотока не должна превышать 70-80 мл/мин, при этом продолжительность процедуры должна быть достаточной для перфузии крови в объёме, составляющем от 1 до 1,5 объёма циркулирующей крови.
  
  Методику проведения плазмафереза определяет находящаяся в распоряжении оператора аппаратура. При аппаратном центрифужном (гравитационном) плазмаферезе для удаления плазмы из кровотока кровь центрифугируют или в специальных контейнерах типа «Гемакон» (прерывистый плазмаферез) в рефрижераторной центрифуге, или в различных сепараторах постоянно-проточного действия (непрерывный плазмаферез). Сосудистый доступ осуществляют с помощью катетеризации одной периферической или центральной вены. Гепаринизация общая, из расчёта 200 ЕД/кг массы тела.
  
  Фильтрационный плазмаферез с использованием плазмофильтров (плазмофильтрация) проводят с помощью блока насосов аппаратов ПФ-0,5, ФК-3,5, любых других роликовых насосов или специальных фракционаторов крови зарубежных фирм (Fresenius, Gambro. Baxter и др.). Перфузию крови следует проводить по вено-венозному способу на фоне временной гемодилюции. Гепаринизация общая, до 300 ЕД/кг. Отечественные мембранные плазмофильтры ПФМ (СПб, АО «Оптика») позволяют осуществлять одноигольный безаппаратный мембранный плазмаферез под действием только силы тяжести с использованием специальной системы магистралей. При проведении аппаратного центрифужного плазмафереза или плазмофильтрации у больных туберкулёзом органов дыхания за один сеанс эвакуируют до 1 л плазмы, восполнение которой проводят 0,9% раствором хлорида натрия, реополиглюкином, а в некоторых случаях нативной плазмой.
  
  Необходимость проведения повторных экстракорпоральных операций и длительность интервалов между ними у каждого больного следует определять строго индивидуально с учётом клинической эффективности предшествующих гемосорбции или плазмафереза и динамики лабораторных показателей, продолжительности сохранения положительного клинического эффекта, тактики дальнейшего комплексного лечения (продолжение консервативной терапии или подготовка к операции). Следует также учитывать ограниченные возможности частого проведения плазмафереза с эксфузией значительного количества плазмы у больных туберкулёзом с выраженной исходной диспротеннемией. При недостаточной эффективности одного из использованных методов экстракорпоральной гемокоррекции рекомендуют комбинированную схему применения гемосорбции и плазмафереза. При этом проведение гемосорбции и плазмафереза (в любом варианте метода) чередуют на протяжении 3-4 нед. Интервалы между процедурами составляют 4-6 дней.
  
  Наиболее распространёнными осложнениями операций экстракорпоральной гемокоррекции являются пирогенные реакции (озноб, мышечные боли и спазмы, гипертермия) и гемодинамические расстройства (коллаптоидные реакции). При развитии осложнений такого рода следует прекратить проведение экстракорпоральной операции и по показаниям осуществлять соответствующую симптоматическую терапию: введение антигистаминных препаратов, тримепередина, в некоторых случаях 30-60 мг преднизолона, внутривенное вливание плазмозамещающих растворов и др.
  
  Из технических осложнений следует выделить тромбоз экстракорпорального контура и его разгерметизацию. При возникновении таких ситуаций следует немедленно прекратить перфузию крови и завершить проведение экстракорпоральной операции, так как её продолжение в подобных условиях чревато развитием тромбоза, тромбоэмболии или воздушной эмболии в системе лёгочных артерий. Максимальная стандартизация методики, тщательная подготовка экстракорпорального контура, мониторный контроль, грамотность медицинского персонала позволяют резко снизить вероятность развития осложнений и их количество.
  
  [112], [113], [114], [115], [116], [117], [118]
  Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных туберкулёзом органов дыхания позволяет корригировать большинство нарушенных параметров гомеостаза. Наблюдают положительную динамику показателей, отражающих состояние миокарда и центральной гемодинамики, печени и почек; уменьшаются вентиляционные нарушения (главным образом, связанные с обструктивными изменениями); улучшается микроциркуляция в лёгких: снижается токсичность сыворотки крови; корригируется гипокалиемия, параметры перекисного гомеостаза, сдвиги кислотно-основного состояния и газового состава крови. Кроме того, проявляется иммуномодулирующий эффект по отношению к факторам клеточного и гуморального иммунитета, повышается метаболическая активность фагоцитирующих клеток (Нейтрофилы и моноциты), а также бактериостатическая активность крови по отношению к микобактериям туберкулёза.
  
  Применение методов гемосорбции и плазмафереза создаёт благоприятный фон для проведения основного курса противотуберкулёзной химиотерапии во фтизиотерапевтической клинике, обеспечивает возможность лечения с использованием хирургических методов, расширяет границы операбельности. Положительный клинический эффект удаётся получить более чем в 90% наблюдений, а стойкую коррекцию различных факторов, отягощавших течение основного процесса и затруднявших его лечение, — в 75%.
  
  источник