Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза

Побочные лекарственные реакции являются частым осложнени­ем химиотерапии больных туберкулезом. Знание особенностей меха­низма возникновения побочного действия препаратов способствует его предупреждению и своевременному устранению. Проявления токсических реакций находятся в прямой зависимости от дозы и дли­тельности приема препарата.

Побочное действие АБП скорее выявляется при применении мак­симальных терапевтических доз. Токсические реакции органотропны, что обусловлено фармакологическим эффектом препарата, накоплени­ем его в определенном органе. Наиболее часто поражаются органы, где происходит всасывание, метаболизм или выведение препаратов.

Поскольку всасывание большинства АБП происходи в ЖКТ, инактивация и накопление — в печени, а выделение — через мочевыде-лительные и желчные пути, именно с этими органами преимущест­венно связано проявление реакций токсического характера.

Для предупреждения токсического действия АБП необходимо учитывать сопутствующие заболевания и вес больного, чтобы доза АБП соответствовала им.

При появлении симптомов токсического действия АБП отменя­ются (навсегда — стрептомицин, канамицин, амикацин, фторхиноло-ны). Для остальных АБП отмена может быть временной. Иногда дос­таточно лишь снижение дозы АБП. Полная отмена необходима при проявлении симптомов отравления. Аллергические реакции на противотуберкулезные препараты характеризуются стереотипностью, независимостью от химической структуры и дозы препарата. У больных возникают зуд, кожная сыпь, подъем температура тела, ринит, эозинофилия. К тяжелым аллергиче­ским реакциям относятся анафилактический шок, отек Квинке, брон-хоспазм, гепатит, нефрит, миокардит, агранулоцитоз. При развитии аллергических реакций отмеряют все АБП (В последующем после де­сенсибилизации их назначают последовательно, один за другим). На­значают антигистаминные, препараты кальция, аскорбиновую кисло­ту, при тяжелых аллергических реакциях — кортикостероиды.

При неустранимых побочных реакциях токсического характера на изониазид или рифампицин, но сохранении к ним чувствительно­сти МБТ, показана замена препарата его аналогом. Изониазид можно заменять фтивазидом, метазидом, феназидом, а рифампицин — рифа-бутином. При неустранимых аллергических реакциях замена на ана­логи не показана и препараты, вызвавшие аллергию, исключают из режима химиотерапии. При этом изониазид, а также и рифампицин, каждый из них заменяют на 2 резервных препарата.

В последнее время выделена особая группа псевдоаллергиче­ских реакций, которые по клиническим проявлениям аналогичны ал­лергическим реакциям немедленного типа, что объясняется участием в них гистамина. Однако, в отличие от истинных аллергических реак­ций, псевдоаллергические протекают без участия антител. При псев­доаллергических реакциях происходит неспецифическое освобожде­ние гистамина в слизистой оболочке желудка, обусловленное различ­ными факторами. Наиболее характерные особенности проявления псевдоаллергических реакций, это отсутствие атопических заболева­ний, выраженные реакции на плацебо, зависимость их от дозы, со­путствующие вегетоэндокринные заболевания и неврозы. Чаще псев­доаллергические реакции развиваются на фоне гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, пищеварительной энзимопа-тии, дисбактериоза и др. Один из главнейших дифференциально — ди­агностических признаков псевдоаллергии — ее поливалентный харак­тер на пероральный прием различных лекарственных и пищевых ве­ществ. Ликвидация псевдоаллергических реакций, как правило, на­блюдается после излечения основного заболевания и соблюдения диеты с исключением продуктов, богатых гистамином и содержащих гистаминолибераторы (консервы, салицилатные добавки, цитрусо­вые, шоколад и др.). С целью предупреждения лекарственной аллергии при назначении медикаментозной терапии необходимо выяснить аллергологический анамнез больного.

Одним из осложнений нерациональной химиотерапии туберкуле­за может стать изменение нормальной бактериальной флоры, предрас­полагающее к суперинфекции (в том числе госпитальной) и дисбакте-риозу, при котором чаще всего поражаются кишечник и легкие. Разви­тие дисбактериоза ухудшает переносимость противотуберкулезных препаратов. При компенсированном дисбактериозе используют зубио­тики (колибактерин, бифидумбаткрин, лактисубтил и др.) для восста­новления нормального состояния аутофлоры. При декомпенсирован-ном процессе туберкулостатики отменяют, проводят деконтаминацию условно патогенной и патогенной микрофлоры и иммуностимуляцию и реконструктивную терапию зубиотиками, направленную на восста­новление нормальной микроэкологии организма.

Еще одним редким осложнением туберкулостатического лече­ния бывает реакция обострения Яриша-Герксгеймера. появляющаяся в начале терапии вследствие массивного бактериолиза и токсемии и проявляющаяся ухудшением состояния больных (повышение лихо­радки, усиление кашля и одышки, появление новых инфильтратив-ных теней и др.). В таких случаях дозы АБП временно снижают или отменяют и проводят дезинтоксикацию. Лечение возобновляют после возвращения состояния больного к исходному.

Дальнейший прием АБП противопоказан при развитии следую­щих состояний:

1) тромбоцитопения, шок и почечная недостаточность, вызван­ные рифампицином,

2) нарушение зрения, обусловленные этамбутолом,

3) нарушение слуха и вестибулярного аппарата, зависящие от стрептомицина,

4) эксфолиативный дерматит и агранулоцитоз, связанные с приемом тибона.

Химиотерапия — основной метод лечения больных туберкулезом. .

Следующая группа методов, входящая в комплекс противотубер­кулезного лечения — коллапсотерапия, (лечебный пневмоторакс и пнев-моперитонеум), которые применяют при лекарственной резистентности, непереносимости, беременности, сахарном диабете, алкоголизме и др. Коллапсотерапия занимает промежуточное место между терапевтиче­скими и хирургическими методами лечения, которые включают резек­ции легких, торакопластику, операции на кавернах и плевре. Операции выполняют при исчерпанности возможностей консер­вативной терапии и развитии анатомически необратимых изменений в виде каверн, казеом, цирротических изменений в легких и плевре. Большинству больных туберкулезом операции проводят только при полном ограничении процесса и на фоне приема противотуберкулез­ных препаратов. Очень важно подчеркнуть, что хирургическое лече­ние должно применяться до развития осложнений, до того, как поя­вилось состояние, которое препятствует применению хирургических вмешательств.

Для ускорения обратного развития специфического воспаления и уменьшения выраженности остаточных посттуберкулезньтх изме­нений в комплекс лечения включают патогенетические средства. Па­тогенетические методы уменьшают степень воспалительной реакции, стимулируют иммунитет и процессы заживления, устраняют обмен­ные нарушения. К патогенетическим средствам относятся иммуномо-дуляторы, преднизолон, туберкулин, лидаза, гепарин, антиоксиданты, антигистаминные препараты, витамины, инсулин, гепатопротекторы, анаболики, физиотерапия

В заключение следует упомянуть о вопросах, которые решаются или предстоит решить в ближайшее

в области химиотерапии туберкулеза. Поиски направлены на сокращение сроков лечения больных, повышение его безопасности и полноценности.

Вакцинопрофилактика.

Вакцинации против туберкулеза подлежат новорожденные на 5 – 7 день жизни. Ревакцинацию проводят в возрасти 7,11 – 12 и 16 – 17 лет.

Противопоказания к вакцинации новорожденных:

1. гнойно-воспалительные заболевания кожных покровов;

2. внутриутробное инфицирование, сепсис;

4. гемолитическая болезнь новорожденных;

5. перинатальные поражения мозга (при выраженных клинических проявлениях);

6. врожденные ферментопатии;

7. недоношенные дети (масса тела 2300 г при рождении).

Противопоказания к ревакцинации детей, подростков и взрослых:

1. инфицирование туберкулезом или туберкулез в прошлом;

2. положительная или сомнительная реакция Манту с 2 ТЕ ППД-Л;

3. осложненные реакции на предыдущее введение вакцины БЦЖ (келоидные рубцы и др.);

Допустимость прививок с использованием вакцины БЦЖ-М разрешается в определенные сроки. В каждом отдельном случае заболевания, не содержащимся в настоящем перечне, вакацию БЦЖ-М проводят по разрешению соответствующего врача-специалиста.

Для активной иммунизации против туберкулеза применяется сухая живая вакцина БЦЖ, которая представляет собой взвесь живых микобактерий вакцинного штамма БЦЖ, высушенных под вакуумом из замороженного состояния.

Вакцина имеет вид сухой белой массы, перед употреблением ее разводят изотоническим раствором, который прилагается к каждой ампуле с вакциной. В ампуле содержится 1 мг сухой вакцины, что составляет 20тдоз по 0,05 мг, эта доза должна содержаться в 0,1 мл разведенной вакцины.

Введение вакцины проводят строго внутрикожно в дозе 0,1 мл разведенной вакцины, с соблюдением правил асептики и антисептики. Кожу на наружной поверхности левого плеча обрабатывают 70% этиловым спиртом.

В шприц набирают 0,2 мл разведенной вакцины ,а затем, чтобы вытеснить воздух и подвести поршень под нужную градуировку, выпускают из шприца через иглу каплю вакцины. В поверхностный слой кожи вводят иглу. Вводят постепенно в количестве 0,1 мл.

При правильной техники введения прививки на коже образуется папулу в виде «лимонной корочки» диаметром 5 – 6 мм у новорожденных и 6 – 8 мм при ревакцинации. Папула обычно исчезает через 15 – 20 мин. Запрещается обработка места введения вакцины йодом и наложение повязки.

1. в роддоме недоношенных детей с массой тела 2300 г и более, при восстановлении первоначальной массы тела – за день перед выпиской.

2. в отделениях выхаживания недоношенных новорожденных лечебных стационаров (II этап выхаживания) – детей с массой тела 2300 г и более перед выпиской из стационара домой.

3. в детских поликлиниках – детей, не получивших прививку в роддоме по противопоказания и подлежащим вакцинации в связи со снятием противопоказаний.

Дети, которым не была проведена вакцинация в первые дни жизни, вакцинируются в течение первых 2 мес. в детской поликлинике. Детям старше 2 мес. перед вакцинацией необходима предварительная постановка пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л.

Вакцинируются дети с отрицательной реакцией на туберкулин. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата (гиперемии) или наличии уколочной реакции (1 мм). Интервал между пробой Манту и вакцинацией должен быть не менее 3 сут и не более 2 нед.

Результаты пробы оцениваются через 72 часа. При этом при помощи миллиметровой линейки измеряется величина папулы. Регистрируется поперечный по отношению к оси руки диаметр папулы, при этом учету не подлежит зона гиперемии. Реакция считается отрицательной при диаметре от 2 до 5 мм и положительной – при диаметре более 5 мм.

У лиц с высокой степенью аллергии местная реакция, может выражаться лимфонгаитами и лимфаденитами. Кроме того, иногда наблюдается общая реакция в виде общего недомогания, головных болей, повышения температуры.

источник

Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Х имиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [1,6,7,8,10].

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50–летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача – добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма [7,8,9]. Это подчеркивается в Концепции Национальной Российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [5,12].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения [7,8,9].

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

• массивность самой микобактериальной популяции;
• чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
• способность отдельных особей к быстрому размножению;
• уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
• степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
• способности препаратов действовать на вне– и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
• переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов [2,7,8,9].

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственноустойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

По существующей классификации ВОЗ [6] микобактерии туберкулеза могут быть:

• монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
• полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
• множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза [2,9,11].

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза – это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно–обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.

При лечении лекарственно–устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота – ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне– или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внеклеточных – в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно–кавернозный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 – к рифампицину на 100 миллионов и 1 – к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам [2,9,11].

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно–резистентных микробов – эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.

В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т.к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда – «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L–формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов) [9].

Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри– и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4–х) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно–обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения [1,5,9,11].

Начальная (или интенсивная) фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2–х месяцев и затем 2 препарата – изониазид и рифампицин в течение 4–х месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные микобактерии туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин–резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерии, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид–резистентные микобактерии. Рифампицин эффективно воздействует на персистирующие микобактерии, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение пиразинамида и этамбутола к комбинации изониазида и рифампицина создает условия усиления воздействия их на возбудителя и препятствует формированию резистентности микобактерий.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер [2,6,1].

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико–рентгенологической динамики заболевания.

Вторая фаза лечения – это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов [7,9,11].

Все выше перечисленное с учетом отечественного и за рубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в РФ [4].

Режим антибактериального лечения туберкулеза, то есть выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т.д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяется с учетом:

• эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
• характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
• распространенности и тяжести специфического процесса;
• лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4–я категориями химиотерапии [1,4,6,9,10,11].

Стандартные режимы химиотерапии, применяемые у больных различных категорий, представлены в таблице 1.

К 1–й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (более 2–х сегментов) и тяжело протекающими формами туберкулеза (диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4–х лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т.е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4–х категорий.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицин–резистентные микобактерии туберкулеза.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико–рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще на 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2–х должны быть резервными.

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из–за опасности монотерапии и формирования резистентности, т.к. только добавление 2–х и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 H Е).

Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.

При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6–ти месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9–ти месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9–12 месяцев.

При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.

При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4–й категории.

Ко 2–й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2–х месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5–ти основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).

Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико–рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2–х резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях приводятся в таблице 2.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.

У больных, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими МБТ с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные остро прогрессирующим туберкулезом, неадекватным лечением на предыдущих этапах с использованием 2–3 препаратов, перерывами в лечении) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возможно в интенсивную фазу в течение 3–х месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, состоящего из изониазида, рифампицина (рифабутина), пиразинамида, этамбутола канамицина (амикацина, капреомицина) и фторхинолона [3 H R(Rf) Z E + K(A Cap) Fq ] [1, 2].

При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4–й категории.

К 3–й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2–х сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.

В течение 2–х месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико–рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4–х месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.

К 4–й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно–резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно–кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.

Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5–ти химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) [6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)]. В этом плане из–за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.

При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК [6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)].

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико–рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.

Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3–х резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).

Общая длительность лечения больных 4–й категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.

В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.

При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 77 с.

2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивого туберкулеза легких. // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.

3. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. – 2001. – № 3. – С. 22–29.

4. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 3. С. 148–154.

5. Перельман М.И. О концепции Национальной Российской ппрограммы борьбы с туберкулезом. // Пробл. туб. – № 3. – 2000. – С. 51 – 55.

6. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.

7. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. – М. – 1970. – 400 с.

8. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. – М. – 1980. – 279 с.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Руководство для врачей. – М. – 1996. – 493 с.

10. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность. // Пробл. туб. – 1996. – № 3. – С. 2–6.

11. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. – 1998. – Том 6. – № 17. – С. 1138–1142.

12. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХ1 века. // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.

источник

Частота и характер побочных реакций от химиотерапии у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких

Дата публикации: 26.04.2018 2018-04-26

Статья просмотрена: 165 раз

Абдусаломова М. И. Частота и характер побочных реакций от химиотерапии у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Молодой ученый. — 2018. — №10.1. — С. 5-8. — URL https://moluch.ru/archive/196/49417/ (дата обращения: 13.07.2019).

Введение. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что главным препятствием на пути эффективной борьбы с ТБ является лекарственная устойчивость (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МТБ). В связи с этим высокую актуальность приобретают вопросы лечения больных ТБ с мульти лекарственный устойчивый (МЛУ). Для этой цели широко используются ПТП резервного ряда (РР), а также альтернативные препараты [5, с.245]. В процессе химиотерапии туберкулеза нередко возникают проблемы с возможными побочными эффектами действия лекарств [2, с.68]. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты резервного ряда при лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких по индивидуальным режимам химиотерапии наблюдались у 72,8% больных [4, с.20]. ПР при туберкулезе легких могут проявляться со стороны любых органов: кожи, нервной системы, ЖКТ, печени, почек и т.д. [1, с.10]. Препараты, используемые при лечении ЛУТБ, вызывают серьезные побочные эффекты, и продолжение неэффективной химиотерапии может вызывать дополнительные нарушения. Неполноценное ведение больных с побочными эффектами повышает риск прекращения лечения или его нерегулярного проведения, что способно стать причиной смерти или длительного заболевания [3, с.437].

Цель: изучить частоту и характер ПР от противотуберкулезных препаратов у больных с ЛУ туберкулезом легких.

Материал и методы: Обследованы 100 больных ТЛ с ЛУ туберкулезом легких в возрасте от 21 до 70 лет. Среди пациентов преобладали больные ранее леченные (92%).

Анализ результатов по возрасту и полу показывает, что среди обследованных чаще встречались мужчины в возрасте от 31 до 40 лет-27 (31%) человек. По клиническим формам преобладал фиброзно-кавернозный (54%) и инфильтративный туберкулез легких (40%).

У 80% больных отмечены наличие сопутствующей патологии (рис. 1). Следует отметить, что среди сопутствующей патологии чаще встречались такие нозологические формы, как ХНЗЛ (45%), ВИЧ (13%), сахарный диабет (25%), хронический гепатит (6%).

По спектру устойчивости к химиопрепаратам по данным Референс лаборатории установлено монорезистентный ЛУ (ЛУ одному из основного ряда препаратов) 40%, полирезистентный ЛУ (ЛУ 1-ряда препаратов) составило 50%. МЛУ (ЛУ изониазид и рифампицина) среди ЛУ отмечалось 9%.

Рис. 1. Частота и характер сопутствующей патологии у больных ЛУТЛ

В зависимости от комбинации противотуберкулезных препаратов больные с ЛУ были разделены на следующие группы:

— 11% больных получавших химиотерапию по DOTS+ по схеме: канамицин (Km)+ фторхинолоны (Ofx)+ протионамид (Pro) + пиразинамид (Z) + циклосерин (Cs), ПАСК (PAS);

— 39% больных, пролеченных по схеме этионамид (E) + пиразинамид (Z) +каприомицин (Cm) + фторхинолоны (Lvf) +протионамид (Pro) +циклосерин (Cs), ПАСК (PAS);

— 11% больных, пролеченных по схеме этионамид (E) + пиразинамид (Z) +ПАСК (PAS) +протионамид (Pro) +фторхинолоны (Lvf);

— 39% больных, пролеченных по схеме пиразинамид (Z) +циклосерин (Cs) +ПАСК (PAS) +протионамид ( Pro) +фторхинолоны (Lvf).

Результаты и обсуждение.Побочные реакции на противотуберкулезные препараты резервного ряда при лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких по индивидуальным режимам химиотерапии наблюдались у 88% больных.

Больные с единичными ПР составили 24%, сочетанные ПР отмечены у 76%. Установлено, что сочетанные ПР отмечены чаще у мужчин, а единичные ПР преобладали у женщин. Аллергические реакции на противотуберкулезные препараты развились у 19,3% пациентов.

Токсические реакции на противотуберкулезные препараты развились у 26 (29,5%) пациентов. (таблица 1)

Характер ПР у обследованных больных

источник

Частота и характер лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственно устойчивым туберкулезом легких

Рубрика: 6. Клиническая медицина

Статья просмотрена: 146 раз

Ташпулатова Ф. К., Мухамедиев И. К., Абдуразакова З. К., Долгушева Ю. В. Частота и характер лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственно устойчивым туберкулезом легких [Текст] // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы III Междунар. науч. конф. (г. Москва, январь 2016 г.). — М.: Буки-Веди, 2016. — С. 50-53. — URL https://moluch.ru/conf/med/archive/193/9467/ (дата обращения: 13.07.2019).

Изучены частота и характер лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственной устойчивой и чувствительными формами туберкулеза легких. Установлено, что частота лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных с лекарственно-устойчивой формой туберкулеза составляет 67 %, а при лекарственно чувствительном туберкулезе 22 %. Показана разница в характере и тяжести лекарственных осложнений от химиопрепаратов у больных в зависимости от наличия лекарственной устойчивости к химиопрепаратам.

Ключевые слова: лекарственно устойчивый туберкулез, химиотерапия, лекарственные осложнения.

В современной фтизиатрии особую актуальность приобретают вопросы лечения больных, выделяющих МБТ устойчивые к химиопрепаратам. Для этой цели широко используются противотуберкулезные препараты основного и резервного ряда [9, c.6; 7, c. 24]. В лечении полирезистентного туберкулеза легких используется большой арсенал лекарственных средств, какого нет для лечения ни одного другого инфекционного заболевания. Количество противотуберкулезных препаратов, которые используются в современных рекомендациях экспертов ВОЗ по лечению лекарственно устойчивого туберкулеза (ЛУ), достигает до 7–9 и необходим длительный период приема препаратов (18–24 месяцев). Однако, применение химиопрепаратов, нередко осложняется лекарственными осложнениями (ЛО), что в значительной мере затрудняет соблюдение основных принципов химиотерапии и ухудшают результаты лечения [2, c.112; 5,c.20; 7,c.26;1,c.69]. Частота ЛО у больных туберкулезом легких при наличии ЛУ к химиопрепаратам колеблется от 45,3 % до 72,4 % [8, c.250]. Частота и характер ЛО при туберкулезе связаны с особенностями биотрансформации лекарств, дозой препарата, способами их введения, наличия сопутствующих заболеваний [3, с.27; 4, с.437; 10, c.115].

ЛО при туберкулезе легких могут проявляться со стороны любых органов: кожи, нервной системы, ЖКТ, печени, почек и т. д. [6, c.46].

Лекарственные осложнения, которые возникают в процессе лечения, осложняют течение туберкулеза, удлиняют сроки стационарного лечения, способствуют хронизации.

Цель: Выяснить частоту и характер ЛО от химиопрепаратов при разных схемах лечения у больных с ЛУ туберкулезом легких.

Материал и методы: обследовано 256 больных туберкулезом легких, в возрасте от 20 до 65 лет. Сопутствующие заболевания установлены у 50,1 % больных.

Обследованные больные разделены на 2 группы: 176 больных с наличием лекарственной устойчивости (ЛУ) и 2 группа- 80 больных туберкулезом легких с лекарственной чувствительностью (ЛЧ) к химиопрепаратам. Частота клинических форм туберкулеза легких приведена в таблице 1.

Частота клинических форм туберкулеза легких у обследованных больных

Клинические формы туберкулеза легких

Группа больных с ЛУ

Группа больных без ЛУ

Среди больных с ЛУ преобладали больные ране леченные- 152 (86,3 %), а среди больных с ЛЧ туберкулезом легких впервые выявленные- 75(93,7 %).

Результаты и обсуждение: В процессе химиотерапии лекарственные осложнения от химиопрепаратов отмечены у больных с ЛУ у 121(68,7±3,5 %).

В группе больных с ЛЧ туберкулезом легких, леченных по ДОТS программе лекарственные осложнения отмечены в 2,4 раза реже — у 22 (27,5 ±5,0 %) больных, Р 0,05

Примечание: Р- достоверность разницы между группами.

Неустранимые лекарственные осложнения у больных с ЛУ отмечено у 25 (20,6±8,8 %), в основном эти реакции были связаны с приемом протионамида, капреомицина, циклосерина. У больных с ЛЧ туберкулезом легких частота неустранимых лекарственных осложнений составило 13,6±7,3 %.

Таким образом, применение резервных противотуберкулезных препаратов в лечении лекарственно устойчивого туберкулеза легких вызывает значительное число лекарственных осложнений, что затрудняет проведение качественного лечения данной категории больных и требует регулярного клинико-лабораторного контроля.

1. Частота ЛО от резервных химиопрепаратов у больных ЛУ туберкулезом легких составляет 67,8 %. В тоже время в группе больных с ЛЧ туберкулезом легких лекарственные осложнения реакции отмечены у 27,5 % обследованных.
2. Наиболее часто ЛО у больных с лекарственной устойчивостью вызывали пиразинамид, протионамид, капреомицин и фторхинолоны. У больных, леченных по 1 и 2 категориям ДОТС, наиболее часто ЛО отмечено на стрептомицин и на комбинированный многокомпонентный противотуберкулезный препарат КИТ(HRZE).

1. Исмаилов Ш. Ш., Мусабекова Г. А., Бекмухамедова Н. Ф. Диагностика и лечение побочных реакций при химиотерапии мультирезистентного туберкулеза резервными препаратами в режиме ДОТС плюс //Фтизиопульмонология.-2003.-№ 1 (3).-С.68–71.
2. Казаков К. С., Ташпулатова Ф. К. Профилактика и устранение побочных реакций и их рецидивов от противотуберкулезных химиопрепаратов у больных туберкулезом легких // Вестник Ассоциации пульмонологов Центральной Азии. –Ташкент, 1999.- Вып.3 (№ 1–4).- С.107–112.
3. Карачунский М. А., Каминская Г. О., Уварова Т. Е. Переносимость интенсивной химиотерапии больными старческим туберкулезом // Пробл.туб. и бол.легких. — 2004.- № 9.- С.25–27.
4. Колпакова Т. А., Мутаихин Ж. Ж., Краснов В. Л. Лекарственные осложнения у больных с хроническими сопутствующими заболеваниями при разных способах введения препаратов //Материалы 8-го Российского съезда фтизиатров.-М.,2007.-С.437
5. Ливчане Э. Лекарственная непереносимость, методы ее диагностики и коррекция при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда: Автореф. дис. … канд. мед.наук.- М.,2003.-С.20.
6. Лысов А. В., Мордык А. В., Затворницкий В.А и др. О побочных нейротоксических реакциях при химиотерапии туберкулеза и их лечение //Пробл. туб. и бол. легких. -2006.-№ 9.-С.45–49.
7. Мишин В. Ю., Васильева И. А., Макиева В. Г. и др. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами // Пробл.туб. и бол.легких. — 2003.- № 7.- С.24–29.
8. Мишин В. Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких // Медицинское информационное агентство.- Москва.,2007.- 245 с.
9. Чуканов В. И., Каминская Г. О., Ливчане Э. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда // Пробл.туб. и бол. легких- 2004.- № 10.- С.6–10.
10. Voloshyn Y. Toxico-allergic reactions in patients with dectructive tuberculosis and diabetis mellitus // Turkish Thoracic society 6 th Annual Congress Abstract Book.-2006.-P.115.

источник