Понятие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

ФТИЗИОПУЛЬМОНОЛОГИЯ / Методматериалы к занятию 1_8 / Методматериалы к занятию 1_7 / Лекарственная устойчивость

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ПРИЧИНЫ ЕЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПО ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ

Лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) — это случай туберкулеза, вызванный штаммом возбудителя туберкулеза, проявляющим in vitro устойчивость к одному или нескольким ПТЛС.

По степени выраженности лекарственной устойчивости выделяют монорезистентность, полирезистентность, множественную лекарственную устойчивость и широкую лекарственную устойчивость возбудителя туберкулеза.

Монорезистентность — лекарственная устойчивость (нечувствительность) МБТ к одному ПТЛС первого ряда.

Полирезистентность — это форма ЛУ-ТБ, которая проявляется устойчивостью к двум и более ПТЛС первого ряда, исключая случай МЛУ-ТБ (то есть, если в перечень устойчивых препаратов не входит одновременно изониазид и рифампицин).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) это форма ЛУ-ТБ, при которой микобактерии туберкулеза всегда имеют устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину, с или без устойчивости к другим ПТЛС.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) представляет собой форму МЛУ-ТБ с устойчивостью как минимум к рифампицину и изониазиду, плюс к любому из фторхинолонов, плюс к одному из инъекционных лекарственных средств II ряда (канамицину, амикацину или капреомицину).

Лечение пациентов с ШЛУ-ТБ отличается от алгоритма лечения пациентов с МЛУ-ТБ сложностью в подборе ПТЛС. Выделение ШЛУ-ТБ как отдельной формы обусловлено более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом в сравнении с МЛУ-ТБ.

В зависимости от наличия или отсутствия предыдущего приема ПТЛС выделяют первичную и приобретенную лекарственную устойчивость МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее не получавших лечение ТБ (первичная лекарственная устойчивость): устойчивость штамма выделенного от пациента, который ранее никогда не лечился противотуберкулезными лекарственными средствами или лечился меньше одного месяца. Первичный ЛУ-ТБ развивается, если пациент инфицирован резистентными МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее получавших лечение ТБ (приобретенная или вторичная лекарственная устойчивость) — это устойчивость МБТ к одному или нескольким ПТЛС, которая регистрируется у пациентов, получавших ранее лечение от туберкулеза продолжительностью не менее 1 месяца. Приобретенный ЛУ-ТБ развивается у пациента, больного ТБ, в процессе неадекватного лечения противотуберкулезными лекарственными средствами.

Продолжение проведения неадекватной химиотерапии пациентов, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами, вызывает дальнейшее развитие устойчивости к назначенным ПТЛС. Подобный феномен получил название «амплификационный эффект» неадекватной химиотерапии. Пациенты, у которых развилась устойчивость к одному ПТЛС, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, штаммы могут последовательно стать устойчивыми к нескольким лекарственным средствам).

Эпидемиологическое значение пациентов, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью и, особенно, с МЛУ-ТБ, заключается, прежде всего, в том, что они остаются заразными более длительное время, возможности лечения ограничены, и поэтому такие пациенты представляют собой наиболее опасный источник туберкулезной инфекции, в значительной мере определяя уровень инвалидности и смертности от туберкулеза.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Факторы (причины) развития ЛУ МБТ

Непосредственные причины развития устойчивости

— несоблюдение инструкции по химиотерапии туберкулеза

— использование нестандартизованных схем химиотерапии или неправильной дозировки ПТЛС

— отсутствие преемственности в проведении химиотерапии туберкулеза между различными ведомствами или противотуберкулезными организациями

— свободный бесконтрольный и безрецептурный доступ к ПТЛС, нерегулярные поставки, плохое качество лекарств или неправильное их хранение

— запоздалое выявление лекарственно- устойчивого ТБ, что приводит к продлению сроков передачи инфекции, заражению и заболеванию окружающих первичным ЛУ- ТБ

— отсутствие или низкое качество работы бактериологической лаборатории, проводящей тестирование на наличие ЛУ МБТ, и проведение лечения не в соответствии с ТЛЧ

— недостаточная санитарно-просветительная работа с пациентами

— неквалифицированный подбор схемы химиотерапии

— нарушение всасывания лекарственных средств в кишечнике

— наличие большого удельного веса среди пациентов, больных ТБ, социально-дезадаптированных лиц, с трудностями в завершении курса лечения

— пациенты, больные хроническим алкоголизмом и наркоманиями, которые не соблюдают предписанный режим лечения, и когда лечение под непосредственным контролем не обеспечено

источник

10) Лекарственная устойчивость мбт, механизм развития. Виды лекарственной устойчивости мбт, значение в клинике.

Важным признаком изменчивости МБТ . является устойчивость к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам. Виды лекарственной устойчивости:

— первичная — устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам(ПТП) у больных туберкулезом, которые ранее не получали специфической терапии.

— начальная — устойчивость МБТ к ПТП у больных туб., которые ранее могли их получать. Включает

первичную и не выявленную приобретенную.

— приобретенная (вторичная) -устойчивость у больных , которым ранее проводилась специфическая терапия.

— монорезистснтность — устойчивость к одному ПТП.

— полирезистснтносгь — устойчивость к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина.

— множественная — -//- + сочетание изониазида и рифампицина

— перекрестная (полная и неполная)

Основные механизмы развития лекарственной устойчивости

Поэтому для химиотерапии применяют не менее 4-х препаратов; если препарат = 40 мкг/мл и МБТ устойчива—что нужно исключать.

Методы определения лекарственной устойчивости

1 .Классические: -м-д пропорций

-м-д коэффициента устойчивости -м-д абсолютных концентраций

-радиометрический м-д системы ВАС ГЕС

На внедрение микобактерий в организм, в нем возникают ответные (защитные) реакции, что обусловлено воздействием специфических и неспецифических факторов защиты:

1 .Неспецифическая защита: в первую очередь лишена специфичности и непосредственно на тбк не действует. Представлена:

• клеточный компонент: лейкоциты, макрофаги — обеспечивают фагоцитоз, препятствуют распространению тбк;

уничтожить и запомнить AT тбк, но на основе неспецифической формируется специфическая. 2.Снецифическая — формируется на основе неспецифической, представлена иммунными реакциями на основе иммунокомпетентных органов (центральных и периферических). Основную клинику обеспечивают Т и В лимфоциты. После контакта лимфоцитов с тбк они становятся активированными и формируют иммунный о твет.

При первом проникновении — микобактерий фагоцитируют нейтрофилы или макрофаги, в них микобактерии не разрушаются (возможно выделение клеток). Информация о контакте передается Т и В лимфоцитам через РНК либо через АГ, далее они трансформируются либо в Т2 клетки, либо в субпопуляции В-клеток.

В-клетки, плазмоциты, иммуноглобулин М на Т-лимфоцитарную систему ; пассивные рецепторы на Т- клетках (активируют Т-лимфоциты, а макрооргангизмы сенсибилизируют). Т-активированные лимфоциты лимфокины(бактериостатическое действие, реактивный фактор, учакстник некроза, снижает пролиферацию других клеток). Каждый лимфокин имеет свой антагонист. Т-активированные лимфоциты взаимодействуют с макрофагами (-*- ингибиция, перемещение макрофагов, + индукция превращения в эпителиальную гигантскую клетку, t макрофаги выделяют монокины). Феномен гиперчувствительности замедленного типа зависит от Т-лимфоцитов.

Местные реакции: образование классической гбк гранулемы (барьерная функция), перифокальное воспаление вокруг гранулемы.

Общие реакции: параспецифические (гистиоцитарная и лимфоцитарная инфильтрации вокруг сосудов), аллергические (способность макроорганизма отвечать воспалительной реакцией на повторное проникновение микобактерий гбк..

Развивается медленно, начало 8-24 часа от момента контакта и заканчивается в течении 4-6 часов. Стадии:

источник

Лекарственная устойчивость — закономерное и одно из самых значимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной биологический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам — мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активности, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ позволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

• появление нового пути обменных процессов, обходящего те обменные процессы, на которые воздействует данный препарат;

• увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный препарат;

• синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

• уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изучены практически все гены, контролирующие лекарственную устойчивость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобактериальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость —

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкулезом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ — объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

• монорезистентными (МР) — к одному противотуберкулезному препарату;

• полирезистентными (ПР) — к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

• множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

• широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) — как минимум к сочетанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекционных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространенности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препаратам — изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких — инфекционное заболевание, при котором развитие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулирующих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наиболее эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уровню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотерапии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, выделяющих МБТ, разделяют на три группы:

•больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режимов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и комбинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

источник

В первые годы применения антибиотиков и химиопре-паратов отдельные исследователи высказывали суждение относительно нецелесообразности определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в повседневной практике. Их мнение основывалось на том, что результаты лабораторного исследования не отражают истинного состояния устойчивости возбудителя в организме больного. Едва ли, однако, можно согласиться с предложением выразителей крайней точки зрения целиком ограничить бактериологические исследования при туберкулезе только лишь поисками возбудителя болезни методом бактериоскопии и посева, не прибегая к определению лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза. Это противоречит результатам многочисленных наблюдений, приведенных в монографии Н. М. Рудого, а также результатам его собственных исследований.

Разумеется, метод определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза надо не только совершенствовать, но и унифицировать. Необходимо повсеместно пользоваться наиболее точным методом исследования и оценивать данные, полученные этим методом, правильными критериями.

Вопрос о критериях резистентности является основным во всей проблеме лекарственной устойчивости. Современные представления указывают на необходимость выделять три критерия устойчивости возбудителя туберкулеза к каждому из препаратов, обладающих туберкулостатическим действием.

Первый — критерий естественной резистентности возбудителя. Речь в данном случае идет о максимальной концентрации препарата в питательной среде, при которой еще растут так называемые дикие штаммы, т. е. микобактерии туберкулеза, еще не контактировавшие с данным туберкулостатическим средством.

Второй критерий, который называют критерием биологической или бактериологической резистентности, соответствует цифрам, превышающим границу естественной резистентности возбудителя, так как она является приобретенной вследствие контакта его с химиопрепаратом или антибиотиком.

Наконец, третий — клинический критерии устойчивости. В клинической практике важно знать, при какой степени устойчивости микобактерий туберкулеза in vitro уже не достигается терапевтический эффект при продолжении лечения больного данным лекарственным средством. Этот критерий (в отличие от двух первых) зависит от многих факторов: характера локального процесса, распределения препарата в организме больного, концентрации его в крови и в участках специфического поражения, где вегетирует возбудитель, особенностей биохимизма этих участков и других известных и пока еще не выясненных причин. Однако причины, остающиеся неизвестными, не препятствовали возможности установления этого критерия, так как с этой целью был использован метод клинико-бактериологических параллелей.

К настоящему времени имеется большое число исследований, посвященных проблеме лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, в которых показано отрицательное влияние ее на исходы туберкулезного процесса. Отмечающееся в последние годы нарастание удельного веса больных хроническим алкоголизмом среди контингентов больных активным туберкулезом легких определяет необходимость изучения всех факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии при сочетании двух названных заболеваний, в том числе лекарственной резистентности возбудителя туберкулеза. В доступной нам литературе, однако, не имеется сообщений, в которых были бы отражены результаты детального изучения этой проблемы с использованием анализа частоты и характера резистентности микобактерий туберкулеза у больных с сочетанием туберкулеза и хронического алкоголизма по сравнению с больными туберкулезом легких, не страдающими алкоголизмом. Именно сравнительное изучение этих показателей лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и явилось задачей настоящего исследования.

Из двух наиболее распространенных способов лабораторного определения лекарственной устойчивости — метода пропорций, определяющего удельный вес устойчивых микобактерий среди всей бактериальной популяции, и метода абсолютных концентраций, т. е. определения минимальной концентрации препаратов, подавляющих рост микобактерий туберкулеза, мы пользовались последним, который применяют в нашей стране достаточно широко с использованием соответствующих клинических критериев резистентности к каждому препарату.

Рост культуры микобактерий туберкулеза, выделенной от больного, на среде Левенштейна — Иенсена, содержащей концентрации туберкулостатиков, превышающих границы клинической резистентности, снижает эффективность химиотерапии и является одной из .основных причин неудач лечения. Имеющиеся в литературе данные о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза среди бациллярных больных, страдающих алкоголизмом, немногочисленны и в основном ограничиваются лишь констатацией значительного удельного веса такой резистентности к препаратам среди указанного контингента больных.

Мы провели сравнительное изучение частоты и характера лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у двух групп больных. Первую группу составили бактериовыделители, страдающие одновременно туберкулезом легких и хроническим алкоголизмом (326 чело-иск), вторую, контрольную — бактериовыделители, у которых не было хронического алкоголизма (237 человек).

Как видно из табл. 15, лекарственная устойчивость культуры микобактерий туберкулеза у больных первой группы выявлялась чаще (42,9%), чем второй (34,6%). Разница статистически достоверна (Р

источник

10. Лекарственная устойчивость мбт, механизм развития. Виды лекарственной устойчивости мбт, значение в клинике.

— начальная — устойчивость МБТ к ПТП у больных туб., которые ранее могли их получать. Включает

первичную и не выявленную приобретенную.

— приобретенная (вторичная) -устойчивость у больных , которым ранее проводилась специфическая терапия.

— монорезистснтность — устойчивость к одному ПТП.

— полирезистснтносгь — устойчивость к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина.

— множественная — -//- + сочетание изониазида и рифампицина

— перекрестная (полная и неполная)

Основные механизмы развития лекарственной устойчивости

Методы определения лекарственной устойчивости

1 .Классические: -м-д пропорций

-м-д коэффициента устойчивости -м-д абсолютных концентраций

-радиометрический м-д системы ВАС ГЕС

• клеточный компонент: лейкоциты, макрофаги — обеспечивают фагоцитоз, препятствуют распространению тбк;

• гуморальный компонент: интерферон, лизоцим, комплемент. AT передаются трансплацентарно. Неспецифическая защита не способна распознать вторично поступающих микобактерий, не способна уничтожить и запомнить AT тбк, но на основе неспецифической формируется специфическая.

2.Специфическая — формируется на основе неспецифической, представлена иммунными реакциями на основе иммунокомпетентных органов (центральных и периферических). Основную клинику обеспечивают Т и В лимфоциты. После контакта лимфоцитов с тбк они становятся активированными и формируют иммунный ответ.

Местные реакции: образование классической тбк гранулемы (барьерная функция), перифокальное воспаление вокруг гранулемы.

Развивается медленно, начало 8-24 часа от момента контакта и заканчивается в течении 4-6 часов. Стадии:

• натохимическая (выделение лимфокинов)

• патофизиологическая (воспалительная) Возникают остаточные иммуноглобулины.

AT образуются к различным фракциям микобактерий тбк (полисахариды, фосфатиды, гликопептиды). Действие AT различно:

AT к факторам вирулентности очень токсичны

AT к протеинам могут блокировать эффекторные механизмы иммунного ответа AT к полисахаридам способны увеличивать фагоцитоз.

• увеличение титров может неблагоприятно влиять на течение тбк (повреждаются ткани) уменьшение титра — ослабление организма.

AT не идеальная защита от тбк, особенно когда микобактерии располагаются внеклегочно; гуморальный иммунитет имеет вторичное значение. Иммунитет: контактный, инфекционный, приобретенный, клеточно-гуморальный. При вторичном попадании тбк гранулема образуется в 1.5-2 раза быстрее, увеличение сопративляемости ткани, ферменты быстро разрушают микобактерию. Иммунитет может быть относительный; нестойкий — заболевание возможно.

источник

Чувствительными к данному препарату считаются те штаммы микобактерий, на которые этот препарат в критической концентрации (критерий устойчивости) оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие.

Устойчивость (резистентность) определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микобактерий способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации.

Наряду с понятиями чувствительности и устойчивости к противотуберкулезным препаратам в настоящее время используются также термины, определяющие количественную и качественную стороны лекарственной устойчивости.

Характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза

Приобретенная (вторичная) резистентность — это такие случаи туберкулеза, когда штаммы МБТ превращаются из чувствительных в устойчивые фенотипы в процессе или после курса химиотерапии. Неэффективная химиотерапия туберкулеза способствует селекции лекарственно-устойчивых мутантов МБТ.

Наличие приобретенной резистентности подозревается у больных, имеющих в анамнезе указания на лечение противотуберкулезными препаратами в течение 1 мес или более, при этом первоначально было известно, что в начале терапии данный штамм МБТ был чувствителен к противотуберкулезным препаратам.

Первичная резистентность. В некоторых случаях у больных при начальном обследовании выявляются штаммы МБТ, имеющие выраженную резистентность к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам.

Первичная резистентность имеет место, когда человек инфицирован МБТ, уже будучи резистентными к одному или большему количеству противотуберкулезных препаратов.

Комбинированная резистентность. Определение, принятое Всемирной организацией здравоохранения, суммирует первичную и приобретенную резистентность для определения ее распространенности.

Монорезистентность. Штаммы МБТ резистентны только к одному из пяти противотуберкулезных препаратов первого ряда (рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) МБТ к
действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим противотуберкулезным препаратам.

Полирезистентность(сложная комбинационная резистентность)—
это устойчивость МБТ к любым двум противотуберкулезным препаратам и более без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Мультирезистентные микобактерии туберкулеза, или мультирезистентный туберкулез (МРТ) — наиболее опасная форма бактериальной резистентности в настоящее время.

МРТ вызывает серьезную озабоченность при борьбе с туберкулезом во многих странах. Начиная с 90-х г. прошлого века отмечено несколько вспышек МРТ в различных регионах мира как следствие неправильного использования противотуберкулезных препаратов.

Обычно МРТ возникает при хроническом туберкулезе, отсутствии эффекта от стандартной схемы химиотерапии, предложенной ВОЗ, или других схем лечения и составляет существенную долю больных туберкулезом с приобретенной резистентностью.

Критерии лекарственной устойчивости
Уровень устойчивости данного штамма в целом выражается той максимальной концентрацией препарата (количество микрограммов в 1 мл питательной среды), при которой еще наблюдается размножение микобактерий (по числу колоний на плотных средах).

Для различных препаратов установлена определенная концентрация (критическая), имеющая клиническое значение, при которой еще наблюдается размножение чувствительных к этому препарату микобактерий.

Для определения лекарственной устойчивости микобактерий наиболее распространенным является метод абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна- Йенсена.

Лекарственно-устойчивые микроорганизмы способны размножаться при таком содержании препарата в среде, которое оказывает на чувствительные особи бактериостатическое или бактерицидное воздействие.

Геномный анализ чувствительности МБТ к препаратам. Идентифицированы генетические мутантные локусы, обусловившие резистентность к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину и фторхинолонам.

Основанные на этой методологии молекулярно-биологические методы постоянно совершенствуются и внедряются в практику, обеспечивая быструю идентификацию лекарственной чувствительности клинических штаммов МБТ.

источник

Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Центральный НИИ туберкулеза РАМН,

кафедра туберкулеза Московского государственного медико-стоматологического университета

Этиотропная химиотерапия играет приоритетную роль среди методов лечения туберкулеза, к которым относятся также лечебно-охранительный режим, рациональное питание, патогенетическая терапия, коллапсотерапия, оперативное и санаторно-курортное лечение. Лечебный эффект противотуберкулезных препаратов основан на их бактериостатическом или бактерицидном действии в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ), которое приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного.

Группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза, весьма немногочисленна и включает разнородные химические соединения – антибиотики и химиотерапевтические средства.

Основными противотуберкулезными средствами на сегодня являются изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол, тиоацетазон. Первые два из перечисленных препаратов обладают бактерицидным действием и способны быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ [1].

Противотуберкулезные препараты “второго ряда” – канамицин, амикацин, капреомицин; этионамид (протионамид); офлоксацин, ципрофлоксацин; циклосерин (теризидон); ПАСК – назначают в случаях, когда по каким-либо причинам невозможно использовать основные средства [2].

Полвека назад, вскоре после появления первых противотуберкулезных препаратов, продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1– 3 мес), химиотерапия оказывала фантастический эффект, что позволило необоснованно считать проблему лечения туберкулеза решенной. Однако опыт, накопленный фтизиатрией в последующие десятилетия, показал, что после того, как интенсивное размножение бактериальной популяции подавлено в результате химиотерапии, продолжается персистирование части микобактерий, которые сохраняются, главным образом, внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность этой части МБТ очень трудно, так как большинство химиопрепаратов не действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии. Оказалось также, что при монотерапии (лечение одним противотуберкулезным препаратом), нерегулярном приеме лекарств быстро формируется лекарственная устойчивость МБТ.

Таким образом, было обосновано одновременное назначение больным нескольких противотуберкулезных средств, созданы новые химиопрепараты, продолжительность лечения постепенно увеличивалась и достигла 12–18 мес, что не всегда было оправдано. Было установлено, что низкая эффективность лечения туберкулеза в большей степени обусловлена нерегулярным приемом препаратов, чем недостаточной длительностью его. В течение последнего десятилетия по рекомендации ВОЗ во многих странах внедрили методику контролируемой краткосрочной химиотерапии (ДОТС), которая оказалась эффективной и позволила сократить длительность лечения до 6–9 мес за счет использования рациональных режимов химиотерапии.

Понятие “режим химиотерапии” включает определенную комбинацию химиопрепаратов, их дозировку, способ использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, путь введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритм приема (ежедневно или прерывисто).

Интенсивность и длительность химиотерапии больного туберкулезом определяется наличием или отсутствием бактериовыделения, тяжестью и распространенностью легочного процесса, сведениями о предшествующем лечении. Учет указанных факторов позволяет отнести каждый случай заболевания к определенной категории (табл. 1).

Курс противотуберкулезной химиотерапии состоит из двух фаз. Назначение первой фазы – интенсивной – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Главной задачей второй фазы является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

В первой фазе химиотерапии впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 основных противотуберкулезных препарата. Интенсивную химиотерапию проводят 2 мес, а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка – 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных используют 2 препарата в течение 4 мес ежедневно или через день.

Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 химиопрепаратов в течение 2 мес, затем в течение еще 1 месяца применяют 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.

Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии проводят тремя основными противотуберкулезными препаратами, после чего переходят на прием двух препаратов в течение 4 мес (см. табл. 1).

Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам (табл. 2).

Эффективность проводимой химиотерапии оценивают по динамике клинических проявлений, бактериовыделения, рентгенологически выявляемых изменений в легких (уменьшению инфильтративных изменений в легких и закрытию каверн).

Обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов является важной задачей в течение всего периода лечения. В стационаре прием назначенных химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных условиях прием химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала в противотуберкулезных диспансерах либо на дому у больного. Контроль облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, при интермиттирующем лечении.

Удобство контролируемой химиотерапии обеспечивается также применением комбинированных таблетированных форм, содержащих 2–4 основных химиопрепарата. Майрин содержит этамбутол, изониазид и рифампицин, в майрин П дополнительно включен пиразинамид. Рифакомб плюс, рифатер и трикокс включают изониазид, пиразинамид и рифампицин; рифинаг и тибитекс — изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием химиопрепаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.

Часть больных в процессе лечения нуждается в изменении режима химиотерапии вследствие возникновения неустранимых побочных реакций на препараты, либо обнаружения лекарственной устойчивости, либо отсутствия эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны в легком. Режим химиотерапии целесообразно менять не позже, чем через 2–3 мес после начала лечения, поскольку к концу 3-го месяца уже имеются результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, с данными о чувствительности МБТ к химиопрепаратам; динамика рентгенологических изменений в легких. Своевременная коррекция химиотерапии значительно повышает ее эффективность, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких. Индивидуализация лечебной тактики осуществляется на основании информации, полученной на протяжении всего периода химиотерапии.

Причины неэффективности лечения

Положительных результатов лечения удается достичь не у всех больных. Среди важнейших причин неэффективности лечения больных туберкулезом можно назвать побочное действие противотуберкулезных препаратов; заметное увеличение частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, протекающих на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких; сопутствующие туберкулезу заболевания; плохое обеспечение противотуберкулезными химиопрепаратами, отсутствие контроля за приемом лекарств, недисциплинированность больных и др. Однако наиболее важной причиной недостаточной эффективности химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ

Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью.

По определению экспертов ВОЗ [2], лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-уcтойчивых МБТ возрастает до 95,5% [3].

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ [4]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [3].

Методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ

Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 сут. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний.

Применение прямого метода определения лекарственной устойчивости МБТ возможно при массивном бактериовыделении и осуществляется путем посева исследуемого материала на питательные среды, содержащие противотуберкулезные препараты, без предварительного выделения культуры МБТ. Результаты его учитываются на 21—28-й день, что позволяет раньше провести коррекцию химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 8–10 дней.

Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ [1]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам [4]. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких [2]. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Возможные режимы химиотерапии при выявлении лекарственной устойчивости МБТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких представлены в табл. 2.

Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость [4]. В табл. 2 представлены схемы химиотерапии для больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, ранее длительно получавших противотуберкулезную терапию.

Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес.

При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

Эффективное лечение больных туберкулезом достигается за счет подавления микобактериальной популяции путем применения современных режимов контролируемой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами: изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином, этамбутолом. Важнейшими факторами, снижающими эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на химиопрепараты.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ.- ВОЗ — Женева, 1998. — Пер. с англ. 77.

2. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. — ВОЗ. — Женева, 1998. — Пер. с англ. 47.

3. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. //Русс. мед. журн. 1998; 17: 1138–42.

4. Химиотерапия туберкулеза легких. Под ред. А.Г.Хоменко. М., 1980; 278.

источник

Чувствительными к данному препарату считаются те штаммы микобактерий, на которые этот препарат в критической концентрации (критерий устойчивости) оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие.

Устойчивость (резистентность) определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микобактерий способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации.

Наряду с понятиями чувствительности и устойчивости к противотуберкулезным препаратам в настоящее время используются также термины, определяющие количественную и качественную стороны лекарственной устойчивости.

Приобретенная (вторичная) резистентность — это такие случаи туберкулеза, когда штаммы МБТ превращаются из чувствительных в устойчивые фенотипы в процессе или после курса химиотерапии. Неэффективная химиотерапия туберкулеза способствует селекции лекарственно-устойчивых мутантов МБТ.

Наличие приобретенной резистентности подозревается у больных, имеющих в анамнезе указания на лечение противотуберкулезными препаратами в течение 1 мес или более, при этом первоначально было известно, что в начале терапии данный штамм МБТ был чувствителен к противотуберкулезным препаратам.

Первичная резистентность. В некоторых случаях у больных при начальном обследовании выявляются штаммы МБТ, имеющие выраженную резистентность к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам.

Первичная резистентность имеет место, когда человек инфицирован МБТ, уже будучи резистентными к одному или большему количеству противотуберкулезных препаратов.

Комбинированная резистентность. Определение, принятое Всемирной организацией здравоохранения, суммирует первичную и приобретенную резистентность для определения ее распространенности.

Монорезистентность. Штаммы МБТ резистентны только к одному из пяти противотуберкулезных препаратов первого ряда (рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) МБТ к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим противотуберкулезным препаратам.

Полирезистентность(сложная комбинационная резистентность) — это устойчивость МБТ к любым двум противотуберкулезным препаратам и более без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.

Мультирезистентные микобактерии туберкулеза, или мультирезистентный туберкулез (МРТ) — наиболее опасная форма бактериальной резистентности в настоящее время. МРТ вызывает серьезную озабоченность при борьбе с туберкулезом во многих странах.

Начиная с 90-х г. прошлого века отмечено несколько вспышек МРТ в различных регионах мира как следствие неправильного использования противотуберкулезных препаратов. Обычно МРТ возникает при хроническом туберкулезе, отсутствии эффекта от стандартной схемы химиотерапии, предложенной ВОЗ, или других схем лечения и составляет существенную долю больных туберкулезом с приобретенной резистентностью.

Уровень устойчивости данного штамма в целом выражается той максимальной концентрацией препарата (количество микрограммов в 1 мл питательной среды), при которой еще наблюдается размножение микобактерий (по числу колоний на плотных средах).

Для различных препаратов установлена определенная концентрация (критическая), имеющая клиническое значение, при которой еще наблюдается размножение чувствительных к этому препарату микобактерий.

Для определения лекарственной устойчивости микобактерий наиболее распространенным является метод абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна-Йенсена.

Лекарственно-устойчивые микроорганизмы способны размножаться при таком содержании препарата в среде, которое оказывает на чувствительные особи бактериостатическое или бактерицидное воздействие.

источник

Понравилась статья? Поделись с друзьями!

18