Туберкулез и болезни легких журнал требования

У Вас уже есть логин для журнала Туберкулез и болезни легких?
Логин

Если Вы зарегистрировались и вошли в свой аккаунт, Вы можете начать процесс отправки статьи. Для этого нужно выбрать роль Автора.

1. Для публикации в журнале «Туберкулез и болезни легких» статья в электронном виде должна быть отправлена на почту tbl2015@yandex.ru и дополнительно оригиналы статей могут быть высланы по адресу: 127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии (журнал «Туберкулез и болезни легких»).

2. Статья должна быть написана на русском языке, напечатана через 2 интервала с шириной полей 2,5 см, шрифт – Times New Roman, размер – 12 пунктов.

3. В оригинальной статье не должно быть более 6 авторов (кроме многоцентровых клинических исследований). Размер статьи, включая рисунки, литературу, резюме и ключевые слова, не должен превышать 16 страниц. Не
принимаются к печати сообщения по незавершенным или планируемым исследованиям.

4. В выходных данных указываются: а) название работы; б) инициалы и фамилии авторов; в) название учреждения и отдела (кафедры, лаборатории), в котором выполнена работа; г) город; д) страна.

5. Заглавие статьи должно быть сформулировано возможно кратко, но без сокращений.

6. Необходимо предоставлять сведения о каждом авторе, которые прилагаются к статье на отдельном листе:

3) полный служебный почтовый адрес (с почтовым индексом)

4) адрес электронной почты

5) номер служебного телефона.

7. Статья должна быть подписана всеми авторами.

8. Обязательно должна быть указана фамилия, имя, отчество автора, с которым редакция будет вести переписку, его адрес (с почтовым индексом), телефон и электронная почта.

9. Материал публикации должен быть изложен в определенной последовательности с обязательным выделением в тексте следующих разделов:

• Введение. Кратко представляется со ссылками на источники литературы состояние проблемы, только по выбранной Вами теме, сформулированной в цели исследования.

• Цель исследования. Формулируется кратко и конкретно.

• Материалы и методы. Излагаются методики исследования без подробного описания, если они общеприняты (со ссылкой на источники литературы), но с указанием модификаций. Если они введены авторами статьи, необходимо точно описать применяемые воздействия: их вид, дозы, температуру, силу, длительность и т. д. Единицы измерения следует указывать в системе СИ.
При описании материала необходимо учитывать этические требования, пользоваться только принятыми классификациями и указывать все элементы лабораторных, экспериментальных и клинических работ (например, должны быть указаны все элементы лечебного комплекса, дозировки препаратов). Следует назвать конкретные статистические методы, используемые в данной работе.

• Результаты исследования. Излагаются в свободной форме. Приветствуется наличие таблиц, диаграмм, рисунков, облегчающих восприятие материала. Таблица и/или рисунок, не дублируя друг друга, должны заменять часть текста статьи. Необходимы статистическая обработка результатов и использование приемов доказательной медицины. Цифровые данные результатов исследований приводятся в абсолютных и относительных величинах (например 15/60 (25%)). Не следует сообщать о необходимости продолжать исследование или о незаконченных или запланированных исследованиях.

• Выводы или заключение. Должны в краткой форме представлять только те данные, которые были изложены в статье. Недопустимо появление новых цифр и сведений, не содержащихся в предыдущих разделах.

10. Таблицы должны быть компактными, иметь номер и название, столбцы и строки должны быть названы согласно содержащимся в них данным, обязательна их статистическая обработка. При использовании в таблице сокращений, не упомянутых в статье, или символов (*, ** и т. п.) смысл их объясняется в примечании под таблицей. В тексте статьи должны быть ссылки на таблицы.

11. Все используемые формулы должны быть четко написаны с использованием символов, прописных и строчных букв, показателей степени и т. п.

12. В тексте не допускаются сокращения, кроме единиц измерения, которые следует давать только в системе единиц СИ (кг, г, м, см, мм, л, мл, В, Вт, МА, Ки и т. п.).

13. К статье может быть приложено минимальное количество цветных рисунков (фото, графики, диаграммы) в электронном виде. В тексте статьи должна быть на них ссылка, а на отдельном листе следует дать подрисуночные подписи. Рисунки необходимо присылать в редакцию отдельными файлами в форматах TIFF, JPEG, PNG максимального имеющегося качества.

14. Статья должна содержать список литературы, включающий все упомянутые в ее тексте публикации. Библиографические ссылки в тексте статьи (обзора) должны даваться в квадратных скобках номерами, соответствующими списку литературы, который формируется в алфавитном порядке (сначала отечественные, затем зарубежные авторы, в транскрипции оригинала): фамилия и инициалы автора, должны быть указаны все авторы данной публикации далее:

• для статей в журналах: название статьи, название журнала, год, том, выпуск, страница;

• для книг и сборников: название (по титульному листу), место (издательство) и год издания, количество страниц;

15. К публикации (исключая информационные сообщения) должно быть приложено резюме. Текст резюме излагается четко и кратко, размер — не более 20 строк. Оформление: инициалы и фамилия авторов, название статьи, текст резюме.

Текст резюме должен быть структурирован: цель исследования; материалы и методы; полученные основные результаты.

16. К статье автором должны быть составлены ключевые слова (от 3 до 8 слов или словосочетаний), несущих в тексте основную смысловую нагрузку.

17. Для публикации в журнале, кроме оригинальных статей, принимаются литературные и аналитические обзоры, лекции, информационные и исторические сообщения, клинические наблюдения.

18. Направление в редакцию работ, уже опубликованных или отправленных в другие журналы, не допускается.

19. Редакция оставляет за собой право сокращать авторский текст и объем демонстрационных приложений (рисунки, графики и т.п.) и вносить в него редакторские изменения, не искажающие смысл статьи.

20. Издание осуществляет рецензирование всех поступающих в редакцию материалов для их экспертной оценки, в том числе на соответствие профилю журнала.

Все рецензенты являются признанными специалистами по тематикам профиля журнала и имеют в последние 3 года публикации по ним.

В журнале используется «двойное слепое рецензирование» (рецензент не имеет сведений об авторах, а авторы о рецензентах). Статьи, получившие отрицательную рецензию, в журнале не публикуются и обратно авторам не пересылаются. Положительные рецензии могут направляться авторам для доработки статьи или снятия вопросов.

При поступлении в редакцию запроса от автора ему предоставляются копии рецензий или мотивированного отказа в публикации.

Рецензии на неопубликованные статьи хранятся в редакции не менее 5 лет.

21. За публикацию авторских материалов плата не взимается. Редакция не выплачивает авторам гонорар.

22. Для публикации в журнале статья в электронном виде должна быть отправлена на почту tbl2015@yandex.ru.

Дополнительно оригиналы статей могут быть высланы по адресу: 127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии (журнал «Туберкулез и болезни легких»).

23. Все авторы должны сообщать, если в их работе имеется финансовый либо другой конфликт интересов, который может повлиять на результаты или интерпретацию их рукописи.

Если конфликт интересов отсутствует, в конце статьи в разделе «Конфликт интересов» указывается «Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов».

24. Статьи, оформленные с нарушением вышеизложенных правил, к публикации не принимаются.

Авторы, публикующие в данном журнале, соглашаются со следующим:

Авторы сохраняют за собой авторские права на работу и предоставляют журналу право первой публикации работы на условиях лицензии Creative Commons Attribution License, которая позволяет другим распространять данную работу с обязательным сохранением ссылок на авторов оригинальной работы и оригинальную публикацию в этом журнале.
Авторы сохраняют право заключать отдельные контрактные договорённости, касающиеся не-эксклюзивного распространения версии работы в опубликованном здесь виде (например, размещение ее в институтском хранилище, публикацию в книге), со ссылкой на ее оригинальную публикацию в этом журнале.
Авторы имеют право размещать их работу в сети Интернет (например в институтском хранилище или персональном сайте) до и во время процесса рассмотрения ее данным журналом, так как это может привести к продуктивному обсуждению и большему количеству ссылок на данную работу (См. The Effect of Open Access).

Имена и адреса электронной почты, введенные на сайте этого журнала, будут использованы исключительно для целей, обозначенных этим журналом, и не будут использованы для каких-либо других целей или предоставлены другим лицам и организациям.

источник

…90 лет и является единственным информационно-образовательным изданием в сфере практически-теоретической фтизиатрии, включенный в перечень ВАК.ОСОБЕННОСТИ ИЗДАНИЯ:специализированный журнал по фтизиатриивходит в Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наукобзор сведений о новейших теоретических и практических достижениях фтизиатрии и пульмонологиипубликация методических документов, рецензий на монографии, руководств и учебников по вопросам туберкулёза и смежных заболеваний, сообщений о съездах и конференциях, посвященных проблеме туберкулёза в РФ и за рубежомразмещение научных работ и результатов диссертаций ведущих специалистов, статей на тему современных технологий и методов лечениябольшое место в журнале отводится нетуберкулёзным заболеваниям органов дыханияИздатель придерживается признанных правил поведения и этических норм применимо к своей работе и работе принадлежащих ему журналов.Заявление основывается на принципах Комитета по этике (COPE) относительно равенства всех статей/авторов для редактора, редакции и рецензентов, конфиденциальности, недобросовестности, оригинальности и плагиата (с уведомлением о том, какие шаги будут предприняты при его обнаружении), конфликтов интересов.РАСПРОСТРАНЕНИЕ (12 номеров в год):Каждый номер журнала получают главные фтизиатры, терапевты, хирурги и ведущие специалисты профильных научно-исследовательских институтов, профессорско-преподавательский состав высших медицинских образовательных учреждений, специалисты лечебно-профилактических учреждений страны, а также других ведомств из всех субъектов Российской Федерации и СНГ.Журнал «Туберкулез и болезни легких» распространяется на общероссийских конференциях, съездах, мероприятиях в области фтизиатрии, а также по подписке (у журнала более 1 500 подписчиков на территории России, стран ближнего и дальнего зарубежья).Полные версии статей Вы можете найти на сайте Научной электронной библиотеке: eLibrary.ruЖурнал «Туберкулез и болезни легких» — информационный партнер Съезда фтизиатров России.Заявление издателя:Издатель придерживается признанных правил поведения и этических нормприменимо к своей работе и работе принадлежащих ему журналов.Заявление основывается на принципах Комитета по этике (COPE)относительно равенства всех статей/авторов для редактора, редакции и рецензентов,конфиденциальности, недобросовестности, оригинальности и плагиата(с уведомлением о том, какие шаги будут предприняты при его обнаружении),конфликтов интересов.

Внимание! Перечень рецензируемых журналов ВАК обновляется 1-2 раза в месяц.

Сразу после создания заказа авторы начнут предлагать свои услуги.
Вы сами выбираете самого подходящего исполнителя.

источник

Журнал индексируется в наукометрической базе данных

Журнал «Туберкулёз и болезни лёгких» – официальное издание Общероссийской общественной организации «Российское общество фтизиатров». Научно-практический журнал выходит более 90 лет (с 1923 г.) и является информационно-образовательным изданием в сфере практически-теоретической фтизиатрии, включенным в перечень ВАК.

ISSN 2075-1230 (Print)
ISSN 2542-1506 (Online)

РАЗДЕЛЫ ЖУРНАЛА:

Обзоры
Оригинальные статьи
Подготовка нормативных документов
Клинические наблюдения
Передовая
Информация
История журнала
История фтизиатрии
Лекции
Обзор литературы
Памятные даты
Дискуссия
Взгляд на профессию
Подготовка кадров
Юбилеи
Некрологи

РАСПРОСТРАНЕНИЕ — 12 номеров в год.

Каждый номер журнала получают главные фтизиатры, терапевты, хирурги и ведущие специалисты профильных научно-исследовательских институтов, профессорско-преподавательский состав высших медицинских образовательных учреждений, специалисты лечебно-профилактических учреждений страны, а также других ведомств из всех субъектов Российской Федерации и СНГ.

Журнал «Туберкулез и болезни легких» распространяется на конференциях, съездах, мероприятиях в области фтизиатрии, а также по подписке.

Подписной индекс журнала по каталогу агентства «Роспечать»:
71460 – для индивидуальных подписчиков
71461 – для предприятий и организаций

Издатель: ООО «НЬЮ ТЕРРА»
129515 Москва, ул. Академика Королева, д. 13, стр. 1
Тел. +7(495)223-71-01
Е-mail: julia@fiot.ru

Ответственный за выпуск журнала – Бердникова Юлия Борисовна

Журнал публикует рекламу по профилю в виде отдельных рекламных модулей, содержащих коммерческую информацию по профилю журнала с указанием «Публикуется на правах рекламы». Размещение рекламы в журнале платное. Объем помещения рекламной информации в журнале ограничен (не более 40%).

Полные версии статей находятся в свободном доступе на официальном сайте журнала http://tibl-journal.com

АДРЕС РЕДАКЦИИ:

127473, Москва, ул. Достоевского, д. 4,
дирекция НМИЦ ФПИ Минздрава России
(журнал «Туберкулез и болезни легких»)

Е-mail: TBL2015@yandex.ru

Заведующая редакцией – Шишло Елена Валерьевна

источник

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой туберкулеза,

603950, ГСП-470, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

1. Богородская Е. М., Смердин С. В., Стерликов С. А. Организационные аспекты лечения больных туберкулезом в современных социально-экономических условиях. — М.: НЬЮ ТЕРРА, 2011. — 216 с.

2. Демихова О. В., Якимова М. А., Карпина Н. Л. Проблемы организации и диагностики туберкулеза в учреждениях первичной медико-санитарной помощи // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — СПб., 2010. — С. 37-38.

3. Литвинов В. И., Сельцовский П. П., Рыбка Л. Н. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу и организация противотуберкулезной помощи населению Москвы (2008 г.). — М.: МНПЦБТ, 2009. — 149 с.

4. Организация выявления больных туберкулезом в амбулаторно-поликлинических и больничных учреждениях: Методические рекомендации МЗСР России № 5589-РХ от 20 июля 2007 г. — М., 2007. — 29 с.

5. Туберкулез в Российской Федерации 2011 г.: Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. — М., 2013. — 280 с.

6. Фтизиатрия: Национальное руководство / под ред. акад. РАМН М. И. Перельмана. — М., 2007. — 512 с.

7. Цыбикова Э. Б. Эпидемиология туберкулеза легких с деструкцией легочной ткани в России в первом 10-летии XXI в. // Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — СПб., 2010. — С. 81-83.

Для цитирования: Павлунин А.В., Шарафутдинова М.А., Борисова С.Б., Мишанов Р.Ф., Медоваров Е.В. Проблемы организации выявления и диагностики туберкулеза легких в общей лечебной сети. Туберкулез и болезни легких. 2014;(11):18-22. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-11-18-22

For citation: Pavlunin A.V., Sharafutdinova M.A., Borisova S.B., Mishanov R.F., Medovarov E.V. Problems in organizing the detection and diagnosis of pulmonary tuberculosis in the general healthcare network. Tuberculosis and Lung Diseases. 2014;(11):18-22. (In Russ.) https://doi.org/10.21292/2075-1230-2014-0-11-18-22

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

источник

Обзор
Абдуллаев Р. Ю., Каминская Г. О., Комисарова О. Г.
Бактерицидная активность легочных и циркулирующих фагоцитов при туберкулезе легких

Оригинальные статьи
Нечаева О. Б., Стерликов С. А., Хуриева Н. Б.
Целевые индикаторы и показатели государственной программы развития здравоохранения России до 2020 г.
Стерликов С. А., Смердин С. В., Радина Т. С.
Полнота регистрации случаев повторного лечения больных туберкулезом и его результаты
Цыбикова Э. Б., Долженко Е. Н., Виноградова Л. И., Крошилин А. В., Сабгайда Т. П.
Оценка факторов риска, влияющих на результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких
Гайда А. И., Никишова Е. И., Марьяндышев А. О.
Отдаленные результаты лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, прервавших курс химиотерапии
Салина Т. Ю., Морозова Т. И.
Состояние иммунитета у лиц, имеющих длительный профессиональный контакт с туберкулезной инфекцией
Стогова Н. А., Алимова О. С.
Заболеваемость туберкулезом студентов высших учебных заведений г. Воронежа
Ильницкий Г. И.
Избирательная оценка заболеваемости туберкулезом с использованием цифровых компьютерно-информационных технологий в системе MS Excel
Гордон А. И., Викторова И. Б., Долгих С. А.
Опыт лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией
Аляпкина Ю. С., Алексеев Я. И., Варламов Д. А., Домотенко Л. В., Шипина Л. К., Владимирский М. А.
Разработка технологии ПЦР в реальном времени для экспресс-определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам резервного ряда: фторхинолонам, амикацину и капреомицину
Усов К. И., Юшков Г. Г., Машанов А. В.
Острая токсичность противотуберкулезных препаратов, содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид (экспериментальное исследование)

Клиническое наблюдение
Садовников А. А., Панченко К. И.
Легочный гранулематоз из клеток Лангерганса (гистиоцитоз X)

Юбилей
Профессор Николай Андреевич Браженко

источник

1 том 2 НОМЕР ГОД СТРАНИЦЫ ISSN Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» Официальный журнал Международного Союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ 5 Серия «Современное состояние вопроса» по лекарственно-устойчивому туберкулезу: настало время встать на защиту фторхинолонов СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА 7 Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis Y. Zhang, W. W. Yew 20 Диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза: достоверность и скорость выявления A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino 33 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, факторы риска и выявление случаев J. A. Caminero 45 Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза C-Y. Chiang, H. S. Schaaf ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ 59 Содержание больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью в учреждениях закрытого типа: в поисках равновесия между защитой системы здравоохранения, прав личности и общественного здоровья L. London 73 Заболевание, связанное с введением бациллы Кальметта-Герена ВИЧ-инфицированным детям: систематизированный обзор P. Azzopardi, C. M. Bennett, S. M. Graham, T. Duke НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ 94 Лекарственно-устойчивый туберкулез: реальность и потенциальная угроза U. G. Lalloo 99 Жидкая питательная среда для выделения культуры Mycobacterium tuberculosis: продолжаем, но с осторожностью R. M. Anthony, F. G. J. Cobelens, A. Gebhard et al. 103 Профилактика следующего поколения возбудителей туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью Y. Ben Amor, M. S. Day, N. W. Schluger ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 107 Глобальные тенденции заболеваемости туберкулезом: отражение перемен в противотуберкулезной работе или в состоянии здоровья населения? O. Oxlade, K. Schwartzman, M. A. Belir et al. 119 Международная политика и практика ведения лиц, экспонированных по туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью K. P. Cain, L. J. Nelson, J. P. Cegielski 126 Побочные проявления, связанные с лечением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, Латвия, гг. E. Bloss, L. Kukša, T. H. Holtz, V. Riekstina et al. 135 Практика назначения противотуберкулезных препаратов в Узбекистане E. Hasker, М. Ходжиханов, С. Юрасова et al. 143 Свежие случаи нозокомиальной передачи и генотипы Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью А. Nodieva, I. Jansone, L. Broka et al. 151 Распространенность и факторы риска развития лекарственной устойчивости у госпитализированных больных туберкулезом в Грузии L. Vashakidze, A. Salakaia, N. Shubladze et al. 159 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью на уровне общины в сельской местности Квазулу-Наталь, Южная Африка T. Heller, R. J. Lessells, C. G. Wallrauch et al. СООБЩЕНИЯ С МЕСТ 167 Серьезные побочные реакции, отмеченные в рамках программы борьбы с туберкулезом в Кыргызстане S. G. Hinderaker, Ж. Ысыкеева, J. Veen, D. A. Enarson

3 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» том 2 НОМЕР ГОД РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ 5 Серия «Современное состояние вопроса» по лекарственно-устойчивому туберкулезу: настало время встать на защиту фторхинолонов СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА 7 Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis Y. Zhang, W. W. Yew 20 Диагностика лекарственно-устойчивого туберкулеза: достоверность и скорость выявления A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino 33 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, факторы риска и выявление случаев J. A. Caminero 45 Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза C-Y. Chiang, H. S. Schaaf ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ 59 Содержание больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью в учреждениях закрытого типа: в поисках равновесия между защитой системы здравоохранения, прав личности и общественного здоровья L. London 73 Заболевание, связанное с введением бациллы Кальметта-Герена ВИЧ-инфицированным детям: систематизированный обзор P. Azzopardi, C. M. Bennett, S. M. Graham, T. Duke НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ 94 Лекарственно-устойчивый туберкулез: реальность и потенциальная угроза U. G. Lalloo 99 Жидкая питательная среда для выделения культуры Mycobacterium tuberculosis: продолжаем, но с осторожностью R. M. Anthony, F. G. J. Cobelens, A. Gebhard, P. R. Klatser, R. Lumb, S. Rüsch-Gerdes, D. van Soolingen 103 Профилактика следующего поколения возбудителей туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью Y. Ben Amor, M. S. Day, N. W. Schluger ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 107 Глобальные тенденции заболеваемости туберкулезом: отражение перемен в противотуберкулезной работе или в состоянии здоровья населения? O. Oxlade, K. Schwartzman, M. A. Belir, A. Benedetti, M. Pai, J. Heymann, D. Menzies 119 Международная политика и практика ведения лиц, экспонированных по туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью K. P. Cain, L. J. Nelson, J. P. Cegielski 126 Побочные проявления, связанные с лечением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, Латвия, гг. E. Bloss, L. Kukša, T. H. Holtz, V. Riekstina, V. Skripconoka, S. Kammerer, V. Leimane 135 Практика назначения противотуберкулезных препаратов в Узбекистане E. Hasker, М. Ходжиханов, С. Юрасова, У. Асамидинов, Ю. Юлдашова, M. J. van der Werf, Г. Узакова, J. Veen 143 Свежие случаи нозокомиальной передачи и генотипы Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью А. Nodieva, I. Jansone, L. Broka, I. Pole, G. Skenders, V. Baumanis 151 Распространенность и факторы риска развития лекарственной устойчивости у госпитализированных больных туберкулезом в Грузии L. Vashakidze, A. Salakaia, N. Shubladze, M. Cynamon, K. Barbakadze, M. Kikvidze, L. Papitashvili, M. Nonikashvili, N. Solomonia, N. Bejanishvili, I. Khurtsilava 159 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью на уровне общины в сельской местности Квазулу-Наталь, Южная Африка T. Heller, R. J. Lessells, C. G. Wallrauch, T. Bärnighausen, G. S. Cooke, L. Mhlongo, I. Master, M. L. Newell СООБЩЕНИЯ С МЕСТ 167 Серьезные побочные реакции, отмеченные в рамках программы борьбы с туберкулезом в Кыргызстане S. G. Hinderaker, Ж. Ысыкеева, J. Veen, D. A. Enarson

4 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» Официальный журнал Международного Союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями Редакционный совет издания на русском языке Dr Malgorzata Grzemska Медицинский специалист Руководитель группы, Региональное сотрудничество Оперативная деятельность и координация в области борьбы с туберкулезом (TBC) Департамент «Остановить ТБ» Всемирная организация Здравоохранения Женева, Швейцария Dr Wieslaw Jakubowiak Медицинский специалист Оперативная деятельность и координация в области борьбы с туберкулезом (TBC) Департамент «Остановить ТБ» Всемирная организация Здравоохранения Женева, Швейцария Dr Richard Zaleskis Региональный советник по контролю туберкулеза Европейское Региональное Бюро ВОЗ Копенгаген, Дания Д-р Дмитрий Пашкевич Исполняющий обязанности координатора ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации Офис ВОЗ в Российской Федерации Москва, Россия Д-р Гомбогарам Цогт Медицинский специалист Программа борьбы с туберкулезом в Республиках Центральной Азии Офис ВОЗ в Республике Узбекистан Ташкент, Узбекистан Рукописи и переписка ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР CLARE PIERARD РУКОВОДИТЕЛЬ ОТДЕЛА ПУБЛИКАЦИЙ NILS BILLO КООРДИНАТОР РЕДАКЦИИ SARAH WATSON ЧЛЕНСТВО/ПОДПИСКА ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕДАКТОР IRENE ROY Редакция: The Union, 68 boulevard Saint-Michel, Париж, ФРАНЦИЯ Тел.: (+33 1) Факс: (+33 1) Эл. почта: Веб-сайт: ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО ГЕОРГИЙ ПИГНАСТЫЙ ЦЕЛИ И ПРЕДМЕТНЫЙ ОХВАТ. Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» является официальным изданием МСБТЗЛ. Главная цель Журнала состоит в непрерывном образовании врачей и других категорий медицинских работников, а также в распространении наиболее актуальной информации по проблемам туберкулеза и здоровья легких. На страницах Журнала печатаются оригинальные статьи и специально подготовленные обзоры не только по клинико-биологическим и эпидемиологическим аспектам, но, что особенно важно, и по вопросам, непосредственно касающимся деятельности на уровне общины, а именно: фундаментальные исследования и глубокое изучение ситуации, осуществление и оценка проектов на местах и программ противодействия туберкулезу и укрепления здоровья легких. Редакция Международного журнала «Туберкулез и легочные заболевания» приветствует представление статей по всем аспектам здоровья легких, в том числе по таким связанным с общественным здоровьем вопросам, как программы подготовки кадров, анализ по критерию «затраты-выгоды», законодательство, эпидемиология, изучение целенаправленных вмешательств и систем здравоохранения. ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ. То или иное высказанное мнение или пропагандируемый курс действий не обязательно отражают точку зрения МСБТЗЛ.

5 INT J TUBERC LUNG DIS 13(11): The Union РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ Серия «Современное состояние вопроса» по лекарственно-устойчивому туберкулезу: настало время встать на защиту фторхинолонов ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ ФТОРХИНОЛОНЫ ЭФФЕК- ТИВНЫМИ противотуберкулезными препаратами? Да, являются. Существуют ли четкие международные рекомендации по защите препаратов фторхинолонового ряда? Очевидно, нет. Сколько стран проводят национальную политику в защиту фторхинолонов? Затрудняюсь ответить. Каковы последствия? Рост распространенности форм туберкулеза, устойчивых к препаратам фторхинолонового ряда. 1 4 История лечения туберкулеза является свидетелем постепенного формирования резистентности к противотуберкулезным препаратам в течение многих десятилетий. Устойчивость к стрептомицину (SM) дала о себе знать вскоре после того, как в 1940-е годы стали назначать один лишь SM для лечения туберкулеза. Внедрение в практику парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и изониазида (INH) имело целью снизить темпы развития устойчивости возбудителя к SM, что ознаменовало начало эры комбинированной терапии туберкулеза. В течение 20-летнего периода сформировавшаяся резистентность и к INH, и к SM уже превратилась в непростую проблему при назначении INH, SM и ПАСК в составе стандартной схемы противотуберкулезной терапии. Несмотря на эффективность схем с включением рифампицина (RMP) при лечении INH-устойчивого туберкулеза, резистентность к RMP стала заявлять о себе уже в 1980-е годы. По мере того, как 6-месячный курс лечения, неизменно включающий в себя RMP, стал широко использоваться, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), означающий устойчивость одновременно к INH и RMP, превратился в повсеместно распространенное явление. Сегодня, на рубеже двадцать первого века, резистентный к препаратам фторхинолонового ряда туберкулез становится проблемой, а туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), определяемый как МЛУ-ТБ одновременно с резистентностью к любому из препаратов фторхинолонового ряда, а также к одному из инъецируемых препаратов второго ряда, принимает все более угрожающие размеры. Фторхинолоны способны сократить период лечения туберкулеза, 5 и им принадлежит немаловажная роль в терапии МЛУ-ТБ. К сожалению, мы, судя по всему, весьма стремительно теряем фторхинолоны. 2 4 Устойчивая к фторхинолонам форма туберкулеза в основном возникает на фоне лечения препаратами этого ряда, входящими в схему противотуберкулезной терапии, но они также широко используются и при лечении острой инфекции нижних дыхательных путей. 1 Эта практика может быть особенно вредной в территориях с высокими уровнями распространенности, 2 4 поскольку у больных с диагнозом острой инфекции нижних дыхательных путей на самом деле может оказаться туберкулез. По расчетным данным, в 2006 г. было выявлено примерно полмиллиона случаев МЛУ-ТБ, а на Китай и Индию приходится 50% мировой статистики расчетного числа новых случаев МЛУ- ТБ. В Китае препараты фторхинолонового ряда широко используются для лечения бактериальной инфекции даже на базе муниципальных центров здоровья. Как в Китае, так и в Индии зарегистрированная распространенность устойчивого к фторхинолонам туберкулеза чрезмерно высока. 3,4 Насколько актуален устойчивый к фторхинолонам туберкулез? Исключительно актуален. ШЛУ-ТБ является результатом последовательных мутаций, в конечном итоге обусловливающих резистентность к INH, RMP, фторхинолонам и какому-то одному инъецируемому препарату второго ряда. Порядок мутации может меняться в широких пределах и привести к развитию резистентности к препаратам фторхинолонового ряда. Повышенная устойчивость туберкулезных палочек ко фторхинолонам как на фоне резистентности к противотуберкулезным препаратам первого ряда, так и без нее создает благодатную основу для возникновения форм МЛУ- и ШЛУ-ТБ, устойчивых к препаратам фторхинолонового ряда. 2 4 Материалы серии «Современное состояние вопроса» о лекарственно-устойчивом туберкулезе, которые начинаются со статьи Zhang и Yew в этом номере журнала, 6 будут посвящены механизмам, жизнеспособности, вирулентности, эпидемиологии, факторам риска, выявлению случаев, экспресс-диагностике и лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, а так-

6 6 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» же инфекционному контролю и клиническим испытаниям. Эти статьи позволят расширить наши познания о лекарственно-устойчивом туберкулезе. Для лечения ШЛУ-ТБ крайне необходимы новые препараты. Несмотря на то, что в настоящее время предпринимаются усилия по разработке нескольких соединений, было бы неразумно не воспользоваться шансом сохранить ныне имеющиеся немногие препараты. В эпоху МЛУ- и ШЛУ-ТБ приоритетными следует считать международные рекомендации и национальные курсы действий по защите фторхинолонов. Chiang Chen-Yuan, MD, MPH Директор, Отделение здоровья легких и неинфекционных болезней МСБТЗЛ Париж, Франция Эл. почта: Библиография 1 Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis. The effect of duration and timing of fluoroquinolone exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: Ramachandran R, Nalini S, Chandrasekar V, et al. Surveillance of drug-resistant tuberculosis in the state of Gujarat, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: Xu P, Li X, Zhao M, et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance among tuberculosis patients in Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009; 373: Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13:

7 INT J TUBERC LUNG DIS 13(11): The Union СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis Y. Zhang,* W. W. Yew *Отдел молекулярной микробиологии и иммунологии, Школа общественного здравоохранения Блумберга, Университет Джонса Хопкинса, Балтимор, штат Мэриленд, США; Отделение туберкулеза и болезней органов грудной клетки, Госпиталь Грэнтхем, Гонконг, Китай Р Е З Ю М Е Непрекращающийся рост распространенности туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) в эпоху инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет собой серьезную угрозу эффективной борьбе с ТБ. Лекарственная устойчивость у Mycobacterium tuberculosis возникает вследствие низкочастотных спонтанных хромосомных мутаций. Клиническая форма лекарственно-устойчивого ТБ происходит, главным образом, в результате антропогенной селекции в период лечения болезни этих генетических перестроек вследствие беспорядочного лекарственного обеспечения, назначения врачами субоптимальных режимов лечения и неудовлетворительной приверженности лечению со стороны пациентов. Молекулярные механизмы развития лекарственной устойчивости были досконально освещены в отношении основных препаратов первого и второго ряда, включая рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол, аминогликозиды и фторхинолоны. Необходимо глубже разобраться во взаимосвязях между лекарственно-устойчивыми штаммами M. tuberculosis и их вирулентностью/трансмиссивностью. Понимание механизмов формирования лекарственной устойчивости у M. tuberculosis позволит разработать ускоренные методы молекулярной диагностики и глубже проникнуть в специфику создания новых препаратов для лечения ТБ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: туберкулез; лекарственная устойчивость; механизмы СОВРЕМЕННЫЕ ДОМИНИРУЮЩИЕ СЦЕНА- РИИ развития лекарственно-устойчивого туберкулеза (ТБ) 1 вызывают особую тревогу и представляют ощутимую угрозу борьбе с этой болезнью в глобальном масштабе. Кроме того, возникает большая озабоченность ввиду возможного ухудшения ситуации с ТБ на фоне повсеместно нарастающей пандемии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), так как вирусная инфекция способна ослабить иммунную систему организма хозяина и обусловить предрасположенность к эндогенной реактивации и экзогенной реинфекции ТБ. Лекарственно-устойчивый ТБ и ВИЧ-инфекция, будучи смертельно опасной сочетанной патологией, являются серьезным вызовом эффективной противотуберкулезной работе. В самом последнем докладе о ходе работы по Глобальному проекту Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями (МСБТЛЗ) «Эпиднадзор за развитием лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам» 2 отмечено, что доля множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), означающая формирование резистентности одновременно к рифампицину (RMP) и изониазиду (INH), находилась в диапазоне от 0% до 22.3% у впервые выявленных больных. Наиболее высокая зарегистрированная доля МЛУ-ТБ составила 60% среди ранее леченных больных. Согласно расчетным данным, в 2006 г. насчитывалось новых случаев МЛУ-ТБ, а глобальная доля такой устойчивости среди всех заболевших достигла 4.8%. Процент ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ- ТБ), в понятие которого входит МЛУ-ТБ наряду с дополнительной устойчивостью микобактерий к препаратам фторхинолонового ряда (FQs) и хотя бы к одному из инъецируемых препаратов второго ряда, среди больных МЛУ-ТБ в разных территориях колебался в пределах 0% 30% в Адрес для переписки: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Тел.: (+1) Факс: (+1) Эл.почта: [Вариант статьи на французском языке можно заказать через Редакционный отдел в Париже или загрузить с веб-сайта МСБТЗЛ

8 8 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» глобальном масштабе. Ежегодно во всем мире по расчетным данным возникает примерно случаев ШЛУ-ТБ. 2 Понимание механизмов формирования устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам позволяет не только разрабатывать ускоренные методы молекулярной диагностики и создавать предпосылки для создания новых противотуберкулезных препаратов, 3 но и содействовать осуществлению мер профилактики развития такой устойчивости. В этой статье мы представим свежие данные о механизмах возникновения лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis и осветим вопросы, относящиеся к сфере борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ, а также к тем областям, которые заслуживают дальнейшего изучения. Вопросы ускоренной диагностики МЛУ-ТБ рассматривались совсем недавно, 4,5 и о них мы говорить не станем. БАЗОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К РАЗВИТИЮ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВО- ГО ТУБЕРКУЛЕЗА Лекарственно-устойчивый ТБ это не новое явление. Штаммы M. tuberculosis, оказавшиеся устойчивыми к стрептомицину (SM), появились вскоре после его внедрения в практику лечения ТБ в 1944 году. Генетическая устойчивость к тому или иному противотуберкулезному препарату проявляется вследствие спонтанных хромосомных мутаций, происходящих при частоте от 10-6 до 10-8 репликаций микобактерий. Такие подвижные генетические элементы, как плазмиды и транспозоны, известные своей ролью медиаторов развития лекарственной устойчивости у различных видов бактерий, ведут себя по-другому в составе M. tuberculosis. Поскольку обусловливающие лекарственную устойчивость мутации не связаны между собой, степень вероятности формирования устойчивости бацилл к трем одновременно принимаемым препаратам находится в диапазоне вероятности от до Следовательно, теоретически шансы развития лекарственной устойчивости фактически исключены на фоне лечения тремя эффективными препаратами в составе комбинированной терапии ТБ. Амплификация вышеупомянутой генетической мутации вследствие допущенных человеком ошибок приводит к появлению клинической формы лекарственно-устойчивого ТБ. К ошибкам такого рода следует отнести «монотерапию» из-за нерегулярного лекарственного обеспечения, неуместных врачебных назначений и, самое главное, вследствие неудовлетворительного соблюдения больными назначенного курса лечения. 6 Дальнейшая передача устойчивых штаммов M. tuberculosis от первичного источника инфекции окружающим усугубляет эту проблему (рис.). Причиной возникновения фенотипа МЛУ/ШЛУ служит последовательное накопление мутаций в разных генах, участвующих в формировании лекарственной устойчивости на индивидуальном уровне (табл.) Рисунок. Концепции развития лекарственно-устойчивого ТБ. Несмотря на то, что определения понятий «приобретенной» и «первичной» лекарственной устойчивости относительно ясны в концептуальном плане, в действительности они нередко бывают неправильно классифицированы, когда невозможно легко восстановить сведения о предшествующем лечении. Поэтому, термин «исходная» лекарственная устойчивость нередко является предпочтительным термину «первичная» лекарственная устойчивость, чтобы охватить приобретенную лекарственную устойчивость «неизвестного» или «невыясненного» происхождения. В настоящее время этот вопрос еще больше упрощается за счет отнесения лекарственной устойчивости к категориям новых случаев и ранее леченных случаев ТБ. 2 Последняя категория касается больных, лечение которых продолжалось не менее 1 месяца. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЛЕКАРСТ- ВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ К ПРОТИВОТУ- БЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ Резистентность к INH является наиболее распространенной формой наблюдаемой лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам либо к отдельно взятому, либо в сочетании с другими препаратами. 2 Форма ТБ с монорезистентностью к INH относительно легко поддается лечению. Благодаря стандартному краткому курсу химиотерапии (ККХ) можно добиться хороших результатов

9 Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis 9 Таблица. Механизмы развития лекарственной устойчивости у M. tuberculosis Препарат (год открытия) МИК мкг/мл Ген(ы), причастные к устойчивости Функция гена Роль Механизм действия Частота мутаций % Изониазид (1952) katg inha Каталаза-пероксидаза Еноил-АПБ-редуктаза Преобразование пролф Таргетная терапия Торможение биосинтеза миколовой кислоты и другие эффекты Рифампицин (1966) rpob Β-субъединица РНК-полимераза Таргетная терапия Торможение синтеза РНК 95 Пиразинамид (1952) (ph 5.5) pnca Никотинамидаза/ пиразинамидаза Преобразование пролф Погашение оболочечной энергии Этамбутол (1961) 1-5 embb Арабинозилтрансфераза Таргетная терапия Торможение синтеза арабиногалактана Стрептомицин (1944) 2-8 rpsl rrs g >

10 10 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» кера МЛУ-ТБ. 16 Этот косвенный индикатор оказывается весьма надежным в отношении ранее леченных больных. За счет ККХ можно добиться излечения менее 60% больных МЛУ-ТБ 17 при высокой частоте рецидивов ориентировочно в пределах 28% среди пациентов с очевидным успехом лечения. 18 Поэтому, сегодня вполне понятно, что альтернативная специфическая химиотерапия препаратами второго ряда необходима для лечения этого сложного состояния. 19 Повышенный риск развития бациллярной устойчивости к EMB и PZA, вероятно, проявляется вследствие неоднократного назначения курса лечения по Категории I ВОЗ (4-я препаратами) и повторного курса лечения по Категории II (5-ю препаратами) несмотря на регистрируемое неэффективное лечение по стандартной схеме краткосрочного лечения ТБ. 9,20,21 Диагноз устойчивости к PZA и/или EMB имеет прогностическое значение для МЛУ-ТБ; по существу, развитие устойчивости помимо двойной устойчивости к INH и RMP, как правило, предвещает даже более выраженный неблагоприятный прогноз, 22 особенно при прохождении больными только лишь «стандартных» схем противотуберкулезной терапии препаратами второго ряда, в состав которых при лечении МЛУ-ТБ нередко входят преимущественно два названных препарата плюс один из препаратов FQ ряда и аминогликозид/капреомицин (CPM).9 Высокая распространенность бациллярной устойчивости к PZA и/или EMB также будет снижать результативность стандартной 6-месячной ККХ, поскольку PZA играет действительно уникальную роль в обеззараживании пораженных туберкулезом очагов для снижения вероятности рецидива болезни. 23 Принято считать, что препараты FQ ряда, как правило, занимают важнейшее место в лечении МЛУ-ТБ Было установлено, что устойчивость к FQs in vitro служит прогнозом неблагоприятного исхода при лечении МЛУ- ТБ. 24,27,28 Большинство случаев устойчивости M. tuberculosis к FQ ассоциируется с необдуманным назначением этого класса препаратов при ведении ТБ, особенно МЛУ-ТБ. 29,30 Устойчивая к FQ форма МЛУ-ТБ, скорее всего, является следствием назначения субоптимальных схем лечения препаратами второго ряда, включающих неадекватное количество и/или неправильную дозировку средств, сопутствующих приему основного препарата FQ ряда, как упоминалось ранее. 9 Альтернативный путь при развитии FQустойчивой формы ТБ может быть связан с чрезмерным использованием этого класса противомикробных препаратов при лечении инфекций нижних дыхательных путей, 31,32 а также других типов внебольничных инфекций. В территориях широкого применения FQs для лечения респираторных инфекций распространенность FQ-устойчивого ТБ может быть значительной. 33 Это явление может стать причиной беспокойства во многих частях мира. 34,35 Поскольку аминогликозиды или CPM обладают высокой специфической активностью против туберкулеза, потеря еще и этих инъецируемых препаратов второго ряда вследствие их субоптимального назначения при лечении МЛУ-ТБ может привести к развитию ШЛУ-ТБ, прогноз течения которого намного хуже, чем МЛУ-ТБ. 36 В настоящее время показатель излечения ШЛУ-ТБ в большинстве случаев намного меньше 50% за счет использования доступных средств химиотерапии. 37 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ УСТОЙЧИВОС- ТИ К ПРЕПАРАТАМ ПЕРВОГО И ВТОРОГО РЯДА За последнее время наши познания о молекулярной основе действия лекарственных средств и развитии устойчивости у M. tuberculosis стали намного шире (табл.). Ниже мы приводим свежую информацию по этой теме. Изониазид Изониазид (INH) является наиболее распространенным противотуберкулезным препаратом первого ряда. С тех пор, как он был открыт в 1952 г., INH неизменно оставался главным компонентом в составе всех эффективных схем лечения заболевания ТБ и латентной туберкулезной инфекции. Бацилла M. tuberculosis очень чувствительна к INH (при минимальной ингибирующей концентрации [МИК] мкг/ мл). Специфическое действие INH проявляется только против туберкулезных палочек в стадии размножения, но против бактерий, не участвующих в репликации, или в анаэробной среде его активность отсутствует. INH представляет собой пролекарственную форму, активация которой достигается под действием фермента каталазы-пероксидазы (KatG), кодируемого геном katg, 38 в целях образования множества высокореактивных частиц, в дальнейшем атакующих целую группу мишеней внутри палочки M. tuberculosis. 39 Реактивные частицы, продуцируемые в результате KatG-опосредованной активации INH, включают в себя такие реакционно-способные частицы кислорода, как супероксид, пероксид и гидроксильный радикал, 40 окись азота 41 и такие химически активные органические частицы, как ацильный радикал или анион изоникотиновой кислоты, 42,43 и определенные электрофильные частицы. 44 Основной мишенью ингибирования

11 Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis 11 INH, как представляется, является фермент InhA (редуктаза еноил-ацилпереносящего белка), участвующий в элонгации жирных кислот в процессе синтеза миколовой кислоты. 45 Активные частицы (ацильный радикал или анион изоникотиновой кислоты), полученные в результате KatG-опосредованной активации INH, вступают в реакцию с НАД(Н) (никотинамидадениндинуклеотидом) для формирования INH- НАД аддукта и затем атакуют InhA. 42,43 Недавно проведенное исследование показало, что аддукты INH-НАД(Ф) реагируют с другими мишенями белков помимо InhA, такими как DfrA (НАДФНзависимая дигидрофолат-редуктаза, участвующая в синтезе ДНК). 46 Необходимы дальнейшие исследования для оценки роли этих предполагаемых мишеней в процессе действия INH и развития устойчивости к нему. Резистентность к INH бывает чаще, чем к большинству противотуберкулезных препаратов при частоте в пределах 1 на палочек in vitro. 47 INH-устойчивые клинические изоляты M. tuberculosis нередко теряют фермент каталазы-пероксидазы, 48 кодируемый геном katg, особенно в высокоустойчивых штаммах (при МИК > 5 мкг/мл). 47 Низкоустойчивые штаммы (при МИК 32 мкг/ мл) и перекрестную устойчивость ко всем препаратам рифамицинового ряда. Однако специфические мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 ассоциируются с низкой устойчивостью к RMP и

12 12 Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» рифапентину, но сохраняют чувствительность к рифабутину и рифалазилу. 57,58 Интригующим и в целом вызывающим беспокойство является результат наблюдения за поведением RMP-зависимых штаммов M. tuberculosis в клинических условиях. 59,60 У этих штаммов был медленный рост на яичных питательных средах, но в присутствии RMP они размножались лучше. RMP-зависимые штаммы каким-то образом проявляют общие черты с L-формами микобактерий. Строго говоря, эти штаммы не являются RMP-зависимыми, поскольку они все же способны очень медленно расти в отсутствии RMP. Это совершенно не похоже на определенно SM-зависимые штаммы, которые размножаются исключительно в присутствии SM. Информация в печати об RMP-зависимых штаммах появляется редко, возможно из-за того, что используемые в современной диагностике питательные среды не содержат лекарственных препаратов. Для этих штаммов характерны общие и дополнительные мутации на уровне гена rpob (B Zhu, M Zhong и Y Zhang, неопубликованные результаты наблюдений). Обстоятельства, при которых возникают RMPзависимые штаммы, остаются неясными, но они нередко проявляются в форме МЛУ-ТБ и, судя по всему, формируются на фоне повторного курса лечения рифамицинами у повторно леченных больных. Длительный прием рифамицинов при ведении пациентов-носителей RMP-зависимых штаммов может ухудшить течение болезни (M Zhong и Y Zhang, неопубликованные результаты наблюдений). Представляется заманчивым определить механизм зависимости от RMP и оценить роль таких штаммов при неэффективном лечении. Пиразинамид Пиразинамид (PZA) является важным препаратом первого ряда наряду с INH и RMP. PZA принадлежит уникальная роль в сокращении срока лечения ТБ с 9-12 месяцев, как это было раньше, до 6 месяцев, поскольку он уничтожает популяцию стойких бацилл в кислой ph-среде в очагах поражения, которую не способны ликвидировать другие препараты. 55 PZA представляет собой необычный и парадоксальный противотуберкулезный препарат, обладающий высоким уровнем обеззараживающей активности in vivo, 23 но не имеющий какого-либо действия против туберкулезных палочек в нормальных условиях выращивания культуры при почти нейтральном ph. 61 PZA обладает специфической активностью против M. tuberculosis только при кислом ph (например, на уровне 5.5). 62 Даже при кислом ph (5.5) действие PZA довольно слабое при МИК в пределах мкг/мл. 23 Активность PZA усиливается при недостатке кислорода или в анаэробных условиях 63 и под воздействием препаратов, нарушающих нормальный энергетический статус мембран, как например, слабых кислот 64 и энергетических ингибиторов, как например, DCCD (дициклогексилкарбодиимида), азида и ротенона. 65 PZA является пролекарственной формой, предполагающей его превращение в активный метаболит пиразиноевую кислоту (POA) посредством фермента пиразинамидазы/никотинамидазы, кодируемого геном pnca палочки M. tuberculosis. 66 Образующаяся во внутриклеточном пространстве POA выходит на поверхность клетки благодаря пассивному переносу и нарушенному оттоку. 67 Внеклеточная кислая ph способствует формированию незаряженной протонированной POA, которая затем, проникая через мембрану, обусловливает накопление POA и нарушение трансмембранного потенциала у M. tuberculosis. 65 Протонированная POA доставляет протоны в клетку и в конечном счете может вызвать цитоплазматическое подкисление и разряжение мембраны через коллапсирование движущей силы протонов, что негативно влияет на перенос частиц через мембрану. 65 Мишень воздействия PZA имеет отношение к трансмембранному энергетическому обмену, 65 хотя конкретная мишень все еще остается неопределенной. В качестве мишени для PZA был предложен лиганд Fas-I, 68 но его адекватность не является бесспорной. 69 Более детальную информацию о PZA можно почерпнуть из обзора, подготовленного Zhang и Mitchison. 23 PZA-устойчивые штаммы M. tuberculosis теряют специфическую активность пиразинамидазы/никотинамидазы. 70 Нам удалось клонировать pnca M. tuberculosis 66 и показать, что основной причиной устойчивости к PZA является нарушение активности пиразинамидазы из-за мутаций на уровне гена pnca. 66,71,72 Всевозможные другие исследования впоследствии подтвердили сделанные нами выводы. 20,73-80 Мутации pnca могут быть самыми разными и беспорядочно располагаться по всей длине генной структуры, что является уникальной чертой устойчивости к PZA. Несмотря на большое разнообразие и неоднородное распределение мутаций pnca, отмечается определенная степень кластерообразования на трех участках гена PncA, а именно: 3-17, и ,75 Основная доля PZA-устойчивых штаммов M. tuberculosis (72-97%) связана с мутациями на уровне гена pnca;20, однако мутации pnca не происходят в некоторых резистентных штаммах. Один из типов таких штаммов с высоким уровнем устойчивости отрицателен по

источник