Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя

Способность бактерий туберкулеза быстро развивать устойчивость к лекарственным препаратам – одна из причин широкого распространения инфекции, снижения эффективности и удорожания лечения.

Когда у пациента диагностируется лекарственно-устойчивый туберкулез, то это означает, что лечение предстоит долгое, затратное и без гарантий эффективности. Чаще эта форма выявляется у пациентов с длительным анамнезом заболевания. Но иногда туберкулез, устойчивый к препаратам, диагностируется у здоровых, ранее не лечившихся людей.

Это случается при инфицировании их возбудителем, получившем устойчивость в организме больного «со стажем». Создается довольно тяжелая ситуация – организм молодой и сильный, а справиться с инфекцией не может – лекарства не помогают, и процесс прогрессирует.

Лекарственно-устойчивый туберкулез формируется тогда, когда из-за спонтанных мутаций появляются бактерии, нечувствительные к лекарству, или когда не удается поддерживать необходимую концентрацию препарата в крови. В результате гибнут не все возбудители, менее чувствительные выживают. Если применяется несколько антибиотиков, то устойчивые бактерии могут быть уничтожены ими.

При монотерапии или при неправильно подобранной схеме выжившие палочки размножаются, и их потомки наследуют свойство резистентности к данному лекарству. Невосприимчивость туберкулезной палочки закрепляется генетически. Так формируется лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

Формированию устойчивости способствуют некоторые клинические ситуации. Знание этих условий необходимо для предотвращения перехода заболевания в устойчивую форму:

недостаточная продолжительность курса лечения;
пропуски в приеме препаратов;
использование дозы лекарства, ниже рекомендованной;
использование некачественных лекарственных средств;
назначение сочетаний химиопрепаратов без проверки чувствительности к ним (если один из препаратов неэффективен, вероятность формирования резистентности к другому велика);
назначение нерациональных схем;
использование противотуберкулезных антибиотиков с широким спектром антимикробной активности (фторхинолонов) для лечения других бактериальных инфекций (например, пневмонии) с нераспознанным туберкулезом;
перекрестная резистентность – если появляется резистентность к одному химиопрепарату может возникнуть резистентность и к другому из того же класса.

Стоит помнить, что одна из основных причин развития лекарственно-устойчивого туберкулеза – недостаточная приверженность терапии.

Больные, достигая положительных результатов терапии, часто перестают адекватно оценивать серьезность ситуации и начинают пропускать прием лекарств, а то и вовсе бросают лечение. Если к этому моменту не наступило выздоровление, через некоторое время заболевание снова начинает прогрессировать, но уже в виде устойчивой формы туберкулеза. Есть и другие причины формирования устойчивости (врачебные ошибки, недочеты в организации лечебного процесса, отсутствие лекарств).

Особую значимость в появлении лекарственно устойчивого туберкулеза имеет заболеваемость в местах лишения свободы. В появлении и распространении форм туберкулеза, устойчивого к лечению, среди лиц из МЛС участвуют следующие факторы:

высокая скученность зараженных людей;
пребывание социально неадаптированных лиц с высоким уровнем заболеваемости совместно с относительно благополучными заключенными;
недостаточное обеспечение медикаментами;
отсутствие преемственности в лечении (некоторая часть туберкулезных больных не обращаются в диспансеры после освобождения и не лечится).

Эта группа людей служит постоянным источником устойчивых штаммов возбудителя. В результате, излечение вновь заразившихся больных становится все более проблематичным, растет уровень заболеваемости, количество тяжелых форм и летальных исходов.

Важно! Заражение человека микобактерией, устойчивой к препаратам, ведет к заболеванию первично резистентным туберкулезом, который даже при выявлении на ранних стадиях очень плохо поддается лечению.

Туберкулезная палочка может приобретать резистентность к нескольким химиопрепаратам. Чем более устойчива палочка, тем сложнее подобрать схему лечения. В зависимости от того, к каким препаратам возбудитель нечувствителен, выделяется 3 формы лекарственно-устойчивого туберкулеза:

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Эта форма диагностируется при устойчивости микобактерии к двум самым сильным противотуберкулезным химиопрепаратам первой линии – Изониазиду и Рифампицину, независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим препаратам этой группы.
Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Она диагностируется при устойчивости к Изониазиду, Рифампицину и другим препаратам – любому из фторхинолонов и любому из инъекционных антибиотиков третьей линии (Канамицину, Амикацину или Капреомицину).
Абсолютно устойчивый туберкулез. Этот термин не является официально признанным медицинским сообществом, но он хорошо отражает ситуацию – микобактерия резистентна ко всем химиопрепаратам, тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) к которым проводилось.

Кроме этого, различают первичную, когда больной изначально инфицирован устойчивой бактерией, и приобретенную устойчивость, появившуюся минимум после месяца лечения, монорезистентность (к одному из препаратов) и полирезистентность (к нескольким лекарственным средствам). Выделение туберкулеза МЛУ производится для стандартизации стратегий лечения этих больных.

Клинически эта форма болезни в момент постановки диагноза ничем не отличается, разница – в ответе на лечение. Заподозрить лекарственно-устойчивый туберкулез можно при отсутствии эффекта от терапии в течение 4–6 месяцев, при прогрессировании процесса на фоне приема лекарств, при продолжающемся бактериовыделении свыше 4 месяцев.

В идеале, тестирование на лекарственную чувствительность должно проводиться всем больным при установлении диагноза, по крайней мере, к основным химиопрепаратам. Организационно это не всегда возможно, поэтому определение чувствительности должно проводиться как минимум больным из групп риска:

больным, ранее получавшим лечение по поводу туберкулеза;
ВИЧ-инфицированным;
работникам медицинских учреждений;
пациентам, бывшим в контакте с больными устойчивыми формами или с умершим от МЛУ-ТБ;
больным, продолжающим выделять микобактерию после 4 месяцев лечения;
освободившиеся из МЛС.

Лечение больных с МЛУ–ТБ проводится в соответствии со стандартными схемами. В разработке стратегии лечения должны учитываться не только аспекты подбора препаратов и режима дозирования.

Важно! Для успешного лечения необходимо уделять внимание мотивации больных к соблюдению режима приема лекарств и выдерживанию необходимой продолжительности курса.

Основные принципы терапии лекарственно устойчивого туберкулеза:

назначается одновременно 5 химиопрепаратов с доказанной чувствительностью к выделенному штамму, а при эмпирическом лечении или при тяжелых формах поражения – и более пяти препаратов;
применяют максимальные дозы;
инъекционные антибиотики продолжают вводить еще 6 месяцев после прекращения бактериовыделения;
после получения отрицательного посева мокроты лечение продолжается еще 18 месяцев, общая продолжительность составляет около 2 лет;
прием лекарств производится под контролем медицинского персонала 6 дней в неделю 2–3 раза (в зависимости от схемы) в день;
обязательно получение информированного согласия на лечение;
учет этих больных в единой базе данных.

Количество больных туберкулезом во всем мире постоянно увеличивается, в том числе и из-за роста числа больных, инфицированных устойчивыми штаммами. Кроме того, заболеваемость туберкулезом имеет довольно выраженный социальный характер. Ему подвержены в большей степени как раз именно те люди, лечение которых сложнее контролировать. Знание этих фактов, понимание механизмов развития устойчивости и строгое следование рекомендациям, разработанным научным сообществом – инструменты, дающие надежду на обретение контроля над этой болезнью.

источник

Виды лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулёза:

первичная
приобретённая

К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших ранее специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или меньше. При невозможности уточнения факта применения противотуберкулёзных препаратов, используют термин «начальная устойчивость». Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают, как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза. Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных, считается результатом неудачного лечения — то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы. В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают:

Монорезистентность — устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину.

Полирезистентность — устойчивость к двум и более препаратам.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ)

Устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В настоящее время МЛУ возбудителей туберкулёза, стала эпидемиологически опасным явлением.

Множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин).
Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда, не имеют выраженного эффекта.

Когда возникновение устойчивости к одному препарату, влечет за собой устойчивость к другим препаратам. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов.

На сегодняшний день основой лечения туберкулёза является поликомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия

Трёхкомпонентная схема лечения

На заре противотуберкулёзной химиотерапии была выработана и предложена трёхкомпонентная схема терапии первой линии:

стрептомицин
изониазид
пара-аминосалициловая кислота (ПАСК).

Эта схема стала классической и была основной во фтизиатрии долгие десятилетия и позволила спасти жизни огромному числу больных туберкулёзом, но на сегодняшний день исчерпала себя в виду высокой токсичности ПАСК, и невозможности длительного применения стрептомицина.

Четырёхкомпонентная схема лечения

Одновременно в связи с повышением устойчивости выделяемых от больных штаммов микобактерий возникла необходимость усиления режимов противотуберкулёзной химиотерапии. В результате была выработана четырёхкомпонентная схема химиотерапии первой линии (DOTS — стратегия, используется при инфицировании достаточно чувствительными штаммами):

рифампицин или рифабутин
стрептомицин или канамицин
изониазид или фтивазид
пиразинамид или этионамид

Пятикомпонентная схема лечения

Во многих центрах, специализирующихся на лечении туберкулёза, сегодня применяют ещё более мощную пятикомпонентную схему, добавляя к упомянутой выше четырёхкомпонентной схеме производное фторхинолона, например, ципрофлоксацин.

Если, несмотря на 4—5-компонентный режим химиотерапии, микобактерии всё же развивают устойчивость к одному или нескольким применяемым химиопрепаратам, то применяют химиопрепараты второй линии: циклосерин, капреомицин и другие, относящиеся ко второму(резервному) ряду вследствие своей токсичности для человеческого организма.

Большое внимание при лечении туберкулёза,кроме химиотерапии, уделяется интенсивному, качественному и разнообразному питанию больных , набору массы тела при пониженной массе, коррекции гиповитаминозов, анемии, лейкопении (стимуляции эритро- и лейкопоэза). Больные туберкулёзом, страдающие алкоголизмом или наркотической зависимостью, должны пройти детоксикацию до начала противотуберкулёзной химиотерапии.

Больным туберкулёзом, получающим иммуносупрессивные препараты по каким-либо показаниям, стремятся снизить их дозы или совсем отменить их, уменьшив степень иммуносупрессии, если это позволяет клиническая ситуация по заболеванию, потребовавшему иммуносупрессивной терапии. Больным ВИЧ-инфекцией и туберкулёзом показана специфическая анти-ВИЧ терапия параллельно с противотуберкулёзной, а также противопоказано применение рифампицина.

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень ограниченно в связи с их сильным иммуносупрессивным действием. Основными показаниями к назначению глюкокортикоидов являются сильное, острое воспаление, выраженная интоксикация и др. При этом глюкокортикоиды назначают на достаточно короткий срок, в минимальных дозах и только на фоне мощной (5-компонентной) химиотерапии.

Очень важную роль в лечении туберкулёза играет также санаторно-курортное лечение . Давно известно, что микобактерии туберкулёза не любят хорошей оксигенации и предпочитают селиться в сравнительно плохо оксигенируемых верхушечных сегментах долей лёгких. Улучшение оксигенации (насыщение кислородом) лёгких, наблюдаемое при интенсификации дыхания в разрежённом воздухе горных курортов, способствует торможению роста и размножения микобактерий. С той же целью (создания состояния гипероксигенации в местах скопления микобактерий) иногда применяют гипербарическую оксигенацию и др.

Сохраняют своё значение и хирургические методы лечения туберкулёза: в запущенных случаях может оказаться полезным наложение искусственного пневмоторакса, удаление поражённого лёгкого или его доли, дренирование каверны, эмпиемы плевры и др. Однако безусловным и важнейшим действенным средством является химиотерапия — терапия противотуберкулёзными препаратами, гарантирующими бактериостатический, бактериолитический эффекты, без которых невозможно достижение излечения от туберкулёза.

источник

Онлайновые вопросы и ответы
Октябрь 2016 г.

Вопрос: Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним?

Ответ: У бактерии, вызывающей туберкулез (ТБ), может развиваться устойчивость к противомикробным препаратам, используемым для лечения болезни. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это ТБ, который не реагирует, по меньшей мере, на изониазид и рифампицин, два самых мощных противотуберкулезных препарата.

Основной причиной развития множественной лекарственной устойчивости является неправильное ведение ТБ. Большинство случаев туберкулеза излечимо при условии строгого соблюдения шестимесячного курса лекарственной терапии, предоставляемого пациентам при поддержке и под наблюдением. Ненадлежащее использование противомикробных препаратов или использование неэффективных лекарственных форм, а также преждевременное прекращение лечения могут приводить к развитию лекарственной устойчивости, которая затем может передаваться, особенно в стесненных условиях, например в тюрьмах и больницах.

В некоторых странах лечение МЛУ-ТБ становится все более проблематичным. Выбор лечения ограничен, рекомендуемые препараты дороги и не всегда доступны, а пациенты страдают от их многочисленных неблагоприятных последствий. В некоторых случаях может развиваться туберкулез с еще более тяжелой лекарственной устойчивостью. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является формой туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, реагирующей на еще меньшее число препаратов. Он зарегистрирован в 117 странах.

Лекарственную устойчивость можно выявить путем использования специальных лабораторных тестов, проверяющих чувствительность бактерий к лекарственным препаратам или выявляющих модели устойчивости. По типу эти тесты могут быть молекулярными (таких как Xpert MTB/RIF) или культуральными. Молекулярные технологии позволяют получать результаты через несколько часов или 1-2 дня> и успешно используются даже в странах с ограниченными ресурсами.

Целью новых рекомендаций ВОЗ является ускорение выявления и улучшение результатов лечения МЛУ-ТБ с помощью использования новых диагностических экспресс-тестов и укороченной и менее дорогой схемы лечения. Новая схема лечения стоимостью менее 1000 долларов США на пациента рассчитана на 9-12 месяцев. Она не только дешевле схем, используемых в настоящее время, но и предположительно улучшит результаты лечения и потенциально снизит смертность. Это станет возможным благодаря улучшению соблюдения режима терапии и уменьшению числа пациентов, потерянных из вида для последующего наблюдения.

Для борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ необходимо:

доводить до конца лечение первичных пациентов с ТБ;
обеспечивать надлежащий инфекционный контроль в лечебных учреждениях;
обеспечивать надлежащее использование рекомендуемых препаратов второй линии.

По оценкам, в 2015 г. МЛУ-ТБ развился у 480 000 человек в мире. Еще 100 000 человек с ТБ, устойчивым к рифампицину, также отвечают установленным недавно критериям для лечения МЛУ-ТБ. На Индию, Китай и Российскую Федерацию пришлось 45% из 580 000 случаев. По оценкам, около 9,5% из этих людей имели ШЛУ-ТБ.

источник

Дата публикации: 26.04.2018 2018-04-26

Статья просмотрена: 392 раза

Сабиров Ш. Ю., Нематов О. Н., Маюсупов Ш. Э., Рискиев А. А., Рахманов Ш. А., Насритдинов Б. И., Эрмаков Э. Ф., Камолов С. Р. Хирургическое лечение туберкулеза легких и плевры с лекарственной устойчивостью возбудителя // Молодой ученый. 2018. №10.1. С. 50-52. URL https://moluch.ru/archive/196/49452/ (дата обращения: 14.07.2019).

Современная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости туберкулезом во всем мире характеризуется распространением возбудителей туберкулеза с лекарственной устойчивостью, что снижает эффективность лечения и повышает смертность от этой инфекции [1, с.81; 8, с.108; 9, р.384].

Эффективность лечения больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью ниже, даже при использовании всех современных средств [1, с.81; 2, с.87; 3, с.91]. Лекарственная устойчивость микобактерий при туберкулезе легких развивается при продолжительных сроках заболевания из-за серьезных нарушений в организации и проведении химиотерапевтического лечения, недисциплинированности больных и недостаточном соблюдении лечебного режима. Лечение резистентного туберкулеза легких с использованием резервных препаратов является длительным и дорогостоящим, чаще вызывают побочные реакции. В связи с этим в оздоровлении указанного контингента больных важная роль принадлежит хирургическим методам лечения [4, с.45; 5, с.20; 6, с.48]. Современный уровень легочной хирургии и внедрение в клиническую практику новых оперативных технологий и эффективных противотуберкулезных химиопрепаратов позволили расширить объем хирургической помощи для больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью [5, с.22; 6, с.49].

Результаты операций по поводу туберкулеза легких и плевры, выделяющие лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза изучены у 296 больных. Мужчин было – 152 (51,4%), женщин – 144 (48,6%), в возрасте от 16 до 66 лет. Большинство больных было в молодом и трудоспособном возрасте от 16 до 50 лет (251-84,8%). Первично выявленный лекарственно устойчивый туберкулез обнаружен у 104 больных (35,1%), ранее леченный – у 192 (64,9%). На основании комплексного рентгенологического исследования односторонний туберкулезный процесс установлен у 229 больных (77,4%), двусторонний – 67 (22,7%). Фиброзно-кавернозный туберкулез установлен у 168 больных (56,7%), туберкулема – у 44 (14,9%), ригидный плеврит – у 22 (7,4%), кавернозный туберкулез – у 18 (6,1%), цирротический туберкулез – у 16 (5,4%), инфильтративный с распадом осложненный пиопневмотраксом – у 12 (4,1%), казеозная пневмония – у 2 (0,7%), плевро-легочные осложнения после резекции легких – у 14 (4,7%). Наблюдались следующие осложнения туберкулезного процесса: кровохарканье – у 51, легочное кровотечение у 14, пневмоторакс – у 21, эмпиема плевры – у 38, свищи – у 24, аспергиллез – у 19, микозы – у 42, перикардит у 37, вторичное абсцедирование у 16, ателектаз легких у 15, хроническая почечная недостаточность – у 11, легочно-сердечная недостаточность – у 176, амилоидоз внутренних органов – у 5, медиастенальная грыжа – у 22 больных. У всех больных в мокроте и в операционном материале выявлены резистентные штаммы микобактерии туберкулеза бактериологическими методами исследования (GeneXpert, HAIN, MGIT, среда Левенштейна-Йенсена). Так, полирезистентная лекарственная устойчивость выявлена у 21 больных (7,1%); множественная лекарственная устойчивость – у 233 (78,7%), широкая лекарственная устойчивость – у 42 (14,2%).

У больных выявлены 367 различных сопутствующих заболеваний, в том числе сахарный диабет – у 79, хронические гепатиты – у 71, гипертоническая болезнь – у 44, ишемическая болезнь сердца – у 39, хронические неспецифические болезни легких – у 38, , язвенная болезнь – у 4, хронический пиелонефрит – у 3, сифилис – у 2, анемия – у 87 больных.

В предоперационном и послеоперационном периоде в схему антибактериального лечения включали в зависимости от чувствительности препараты первого, второго и третьего ряда. У большинства больных продолжительность подготовки не превышала 2 мес. Такая продолжительность при комплексной терапии предоперационной подготовки позволил достигнуть относительную стабилизацию легочного туберкулеза у 236 больных (79,7%).

У 296 больных выполнены в общей сложности 450 операций, из них у 84 (28,3%) – этапные операции. Различные виды атипичных резекций легких выполнены у 60 случаях, анатомичные резекции сегментов выполнены в 22 случаях, лоб/билобэктомия в 69 случаях, комбинированная резекция в 53 случаях, пневмонэктомия и плевропневмонэктомия в 94 случаях, отсроченные торакопластики в 84 случаях, трансстернальные окклюзии главных бронхов в 18 случаях, трансторакальное удаление дистальной культи главных бронхов в 4 случаях, торакомиопластика с использованием m.latissimus dorsi на сосудистой ножке в 3 случаях, плеврэктомия с декортикацией с резекцией легкого или без неё в 18 случаях, резекция бифуркации с бронхо – трахеальным анастомозом в 1 случае, транстернальная окклюзия главного бронха с атипичной резекцией единственного легкого в 1 случае.

В послеоперационные осложнения развились у 38 больных (12,8%). Бронхиальный свищ и эмпиема плевры наблюдалось у 8 больных, остаточная полость без свища – у 12, свернувшаяся гемоторакс – у 1, легочно-сердечная недостаточность –у 4, послеоперационная пневмония – у 10, профузное легочное кровотечение – у 1, пневмоторакс – у 2.

Проводимыми терапевтическими и повторными операциями послеоперационные осложнения полностью ликвидированы у 19 больных (50,0%). Хорошие ближайшие результаты установлены у 277 больных (93,5%). Необходимо отметить, что эффективность хирургического лечения непосредственно зависить от характера лекарственной устойчивости, так при полирезистентной лекарственной устойчивости хорошая эффективность составила 100,0%, при множественной лекарственной устойчивости – 96,5%, при широкой лекарственной устойчивости – 73,8%. Удовлетворительные результаты у 9 больных (3,1%) были обусловлены с послеоперационными осложнениями. Неудовлетворительные результаты констатированы у 4 больных (1,4%). Причинами такого исхода служили эмпиема остаточной плевральной полости, а также обострение туберкулезного процесса в оперированном и контрлатеральном легком с клиническими проявлениями и дыхательной недостаточности. Госпитальная летальность наступила у 6 больных (2,0%).

Таким образом, хирургическое лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, несмотря на клиническую тяжесть болезни и соответственно высокий хирургический риск, является важным и эффективным этапом заключительного лечения. Достигнутые результаты оперативных вмешательств (93,5% хорошего эффекта и 3,1% – удовлетворительного) следует считать достаточно высокими.

Выводы

Оптимальной хирургической тактикой при хирургическом лечении МЛУ ТБ легких и плевры следует признать выполнение анатомических, радикальных операций. На основании нашего опыта хирургического лечения, можем делать выводы, что при ограниченном и локальном легочном процессе резекционные операции являются высокоэффективным методом лечения, позволяющих достигнуть хороших ближайшие результатов в 93,6% случаев.
Сочетание резекционных операций с отсроченной корригирующей экстраплевральной торакопластикой значительно улучшает результаты лечения распространенных форм туберкулезного процесса, в том числе уменьшает риск возникновения послеоперационных плевро-легочных осложнений.

Васильева И.А., Багдасарян Т.Р., Самойлова А.Г., Эргешов А.Э. Эффективность комплексного лечения больных туберкулезом легких с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий. IX съезд фтизиатров России.//Туберкулёз и болезни лёгких.– 2011. – № 4. – С.81.
Винокурова М.К. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Саха// IX съезд фтизиатров России. Туберкулёз и болезни лёгких.– 2011. – № 4. – С.87-88.
Волобуева Е.М. Севастянова Н.А., Федосеева П.Е., Никифоренко Н.С. клинические аспекты лекарственно-устойчивого туберкулеза легких по материалам противотуберкулезного диспансера//IX съезд фтизиатров России. Туберкулёз и болезни лёгких.– 2011. – № 4. – С.91-92.
Гарифуллин З. Р., Аминев Х. К. Эффективность хирургического лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом органов дыхания в зависимости от характера течения заболевания// Туберкулёз и болезни лёгких.- 2009.- № 7.-С. 41-46
Гиллер Д. Б., Шайхаев А. Я., Токаев К. В., Ениленис И. И., Мартель И. И., Глотов А. А., Папков А. В., Садовникова С. С., Асанов Б. М, Гиллер Г. В., Волынкин А. В., Барило В. Н.. Непосредственные результаты хирургического лечения больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с обширной лекарственной устойчивостью//Туберкулёз и болезни лёгких.- 2010.-№3.- С. 18-22
Отс О. Н., Агкацев Т. В., Перельман М. И. Хирургическое лечение туберкулёза лёгких при устойчивости микобактерий к химиопрепаратам // Пробл. туб. – 2009. – № 2. – С. 42-49.
Тилляшайхов М.Н., Тураев Л.Т.Обзор общенационального исследования устойчивости к противотуберкулезным препаратам//Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы фтизиатрии и пульмонологии».-Ташкент.-2012.-С.27-30
Тилляшайхов М.Н. и соавторы. Национальное руководство по программному менеджменту лекарственно-устойчивого туберкулеза в Республике Узбекистан. 2014 г. с.108
World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Fourth global report//WHO/HTM/TB//- (2014).394.-Geneva, WHO, 2014

источник

Туберкулез легких у пациентов молодого возраста с лекарственной устойчивостью возбудителя и эффективность лечения Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Изучены особенности социального портрета, способов выявления, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста , показаны отличительные черты данного заболевания с лекарственной устойчивостью микобактерий. Установлена низкая эффективность режима химиотерапии, состоящего из основных препаратов у впервые выявленных больных молодого возраста. Основные причины низкой эффективности химиотерапии: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером более 2 см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и множественная лекарственная устойчивость возбудителя.

Social status of tuberculosis patients, ways of the disease detection, course and clinical features of pulmonary tuberculosis in young patients has been studied. Differential signs of drug resistant pulmonary tuberculosis have been analyzed. Low efficacy of the first-line drug regimen in the newly detected young TB-patients has been clearly proved. The main causes of the low treatment efficacy are the following: a large focus of pulmonary lesion (more than a lobe), large cavities (more than 2 cm), drug resistance and multidrug resistance of mycobacterium tuberculosis.

Текст научной работы на тему «Туберкулез легких у пациентов молодого возраста с лекарственной устойчивостью возбудителя и эффективность лечения»

ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ © Мякишева Т.В.

Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Резюме: Изучены особенности социального портрета, способов выявления, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста, показаны отличительные черты данного заболевания с лекарственной устойчивостью микобактерий. Установлена низкая эффективность режима химиотерапии, состоящего из основных препаратов у впервые выявленных больных молодого возраста. Основные причины низкой эффективности химиотерапии: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером более 2 см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и множественная лекарственная устойчивость возбудителя.

Ключевые слова: лица молодого возраста, клиника туберкулеза органов дыхания, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза

DRUG RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS IN YOUNG PATIENTS AND ITS TREATMENT

Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28

Summary: Social status of tuberculosis patients, ways of the disease detection, course and clinical features of pulmonary tuberculosis in young patients has been studied. Differential signs of drug resistant pulmonary tuberculosis have been analyzed. Low efficacy of the first-line drug regimen in the newly detected young TB-patients has been clearly proved. The main causes of the low treatment efficacy are the following: a large focus of pulmonary lesion (more than a lobe), large cavities (more than 2 cm), drug resistance and multidrug resistance of mycobacterium tuberculosis.

Key words: young patients, pulmonary TB clinical symptoms, drug resistance of mycobacterium tuberculosis

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Смоленской области за период с 1999 по 2010 гг. сохранялась неблагоприятной и была более напряженной, чем в целом по России. Показатель регистрируемой заболеваемости туберкулезом на 100 000 населения Смоленской области (ф.№8 и ф.№33) в динамике изменялся волнообразно, с некоторой тенденцией к снижению за последние два года, но в целом достоверно превышал в течение 12 лет данный показатель по РФ и по ЦФО [9, 10, 11, 12].

Возрастная структура заболеваемости туберкулезом среди взрослого населения (ф. № 8) показала преобладание лиц молодого возраста [11, 12]. По области максимальный уровень заболеваемости туберкулезом в последние годы зарегистрирован в возрастной группе 25-34 лет, как среди мужчин, так и среди женщин. Наиболее неблагоприятными являются периодические подъемы заболеваемости в самой молодой возрастной категории 18-24 лет [7]. Таким образом, наблюдается рост туберкулеза среди самого работоспособного и детородного населения.

Проблема лекарственной устойчивости возбудителя является одной из актуальных для фтизиатрии [1, 3]. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии происходит развитие устойчивости МБТ к препаратам и существенное снижение эффективности лечения [2, 4, 5, 6]. По данным литературы в настоящее время уже более 17% впервые выявленных больных туберкулезом легких выделяют лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ) к 3 и более препаратам, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [1, 2, 3].

Исходя из вышеизложенного, становится понятной цель исследования — изучение частоты и структуры лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, особенностей течения, эффективности лечения туберкулеза легких у пациентов молодого возраста от 18 до 34 лет в условиях неблагоприятной эпидемиологической ситуации региона.

Изучено 490 случаев заболевания туберкулезом органов дыхания у пациентов 18-34 лет в

Смоленской области. Использованы проспективный, ретроспективный, сравнительный, аналитический, статистический метод исследования.

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика структуры ЛУ МБТ по половой принадлежности показывает преобладание, более чем в 3 раза, химиорезистентных микобактерий у мужчин по сравнению с женщинами. Это можно объяснить тем, что среди мужской части населения более быстрыми темпами формируется социально-дезадаптированная группа, риск заболевания туберкулезом которой, в том числе с химиорезистентными МБТ, весьма высок.

Среди впервые выявленных больных с 1999 по 2003 гг. выявлено преобладание лекарственно-устойчивых штаммов (ЛУ) МБТ при инфильтративном туберкулезе легких, а также при диссеминированном туберкулезе легких, и максимально часто ЛУ МБТ зарегистрирована при казеозной пневмонии и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких. Обратная тенденция была характерна для туберкулём и первичных форм туберкулеза, при них редко обнаруживается ЛУ МБТ, а среди пациентов с очаговым и цирротическим туберкулезом ЛУ МБТ вообще не встречалась. С 2004 по 2010 гг. установлено сокращение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких среди больных с ЛУ МБТ, однако отмечена тенденция увеличения пациентов с ЛУ МБТ при фиброзно-кавернозном туберкулезе и максимальный рост ЛУ МБТ зарегистрирован при казеозной пневмонии. Что касается туберкулём и первичных форм туберкулеза, то при них редко обнаруживалась ЛУ МБТ, а среди пациентов с очаговым и цирротическим туберкулезом ЛУ МБТ вообще не встречалась. Прослеживая структуру лекарственной устойчивости МБТ по годам, была отмечена значимая тенденция к снижению монорезистентности и полирезистентности, одновременно зарегистрирован достоверный подъем множественной лекарственной устойчивости.

Первичная и общая МЛУ изменялась в Смоленской области волнообразно. В области в 2008 г. первичная МЛУ зарегистрирована у 4,4% бактериовыделителей, а при расчете на тех, у кого бактериовыделение подтверждено методом посева — у 9,1%. Среди контингентов больных доля МЛУ в 2008 г. достигла 23,4% в РФ, а в Смоленской области она составила 10,2%. Среди препаратов первого ряда, как и по РФ, в последние годы преобладала ЛУ МБТ к стрептомицину с максимальным ее уровнем в 2007 г. до 36,4%. В период 1999-2003гг. по частоте ЛУ первое место принадлежало этамбутолу с наивысшим уровнем в 1999г. — 34,7%. В динамике частота встречаемости ЛУ достоверно возросла к изониазиду, а также к рифампицину (р 0,05).

Среди препаратов второго ряда в динамике отмечен рост резистентности к канамицину с 5,2% в 1999 г. до 6,5 % в 2010 г., однако достоверных различий не установлено (р>0,05). В 2002-2004 гг. зафиксирован достоверный рост устойчивости штаммов МБТ к протионамиду. Учитывая низкий уровень ЛУ к капреомицину (от 0% до 1,2%) и фторхинолонам (от 0,2% до 2,7%), сохраняются перспективы использования этих препаратов в лечении туберкулеза с ЛУ МБТ в дальнейшем.

Среди впервые выявленных молодых пациентов в целом мужчины встречались в 1,6 раза чаще, а среди всех молодых женщин заболевших туберкулезом преобладали пациентки в возрасте от 18 до 24 лет. Установлена прямая корреляционная связь для пациентов в возрасте 25-34 лет с мужским полом, а в возрасте 18-24 лет — с женским. У женщин преобладали инфильтративные формы туберкулеза, у мужчин, напротив, частота встречаемости диссеминированного туберкулеза была достоверно выше (р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рентгенографическое обследование показало, что распространенность процесса в легких была различна: у 39,6% больных 1-2 сегмента легких, у 30,6% — 1-2 доли и у 29,8% — 3 и более долей. Двухсторонний процесс отмечен у 42,4% больных, односторонний — у 57,6%. Деструкция легочной ткани при поступлении установлена у 77,8% пациентов, фаза обсеменения — у 38,9%. В целом среди впервые выявленных молодых пациентов анализ клинико-рентгенологических и микробиологических данных показал их существенное различие при разных клинических формах, что, несомненно, влияло на исходы заболевания при химиотерапии.

С целью повышения эффективности химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением было проведено исследование эффективности 11б режима лечения, состоящего из изониазида, рифампицина, ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола в сравнительном аспекте с I режимом, состоящим из изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. Оба режима химиотерапии определены приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 [8].

Установлена низкая эффективность I режима у 30% впервые выявленных пациентов молодого возраста. Основными причинами низкой эффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения явились распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером более 2 см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и МЛУ МБТ(р i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таким образом, установлены особенности социального портрета, способов выявления, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста, показаны отличительные черты данного заболевания у мужчин и у женщин, а также при наличии лекарственной устойчивости возбудителя.

Установлено, что в современных эпидемических условиях I режим химиотерапии, состоящий из комбинации основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин), оказался неэффективным более чем у 30% впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста. Основными причинами низкой эффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения оказались следующие: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером 2 и более см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и МЛУ МБТ.

Таким образом, полученные данные позволят формировать группу риска по туберкулезу легких, вызванному лекарственно-резистентными микобактериями, на основании анамнестических, клинико-рентгенологических и лабораторных признаков, и в последующем назначать адекватные режимы химиотерапии.

1. Баранов А.А., Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И. и др. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-западного Федерального округа Российской Федерации // Пробл. туб. и бол. легких. — 2006. — №12. — С. 9-11.

2. Васильева И.А. Эффективность химиотерапии больных лекарственно устойчивым туберкулёзом лёгких: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 2002. — 40 с.

3. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза на Северо-Западе России // Пробл. туберкулеза. — 2003. — №5. — С. 42-45.

4. Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // Consilium medicum. — 2008. — Т.10, №3. — С. 20-25.

5. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. — 2008. — №3. — С. 5-13.

6. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И. Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких // Рус. мед. журнал. — 2007. — №15. — С. 1302-1305.

7. Мякишева Т.В., Гуденков М.А. Эпидемиологическая ситуация и динамика лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Смоленской области за 2005-2010 гг. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. -№1. — 2012. — С. 4-9.

8. Приказ Министерства здравоохранения РФ № 109 от 21 марта 2003 года «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». — М., 2003. — 348 с.

9. Туберкулез в Российской Федерации 2009 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. — М., 2010. — 224 с.

10. Туберкулез в Российской Федерации 2010 г. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. — М., 2011. — 280 с.

11. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году. — М., 2010. — 192 с.

12. Шилова М.В. Эпидемическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации к началу 2009 г. // Туб. и бол. легких. — 2010. — №5. — С. 14-21.

источник

Причины возникновения и эффективность лечения широкой лекарственной устойчивости у больных туберкулёзом лёгких

Дата публикации: 01.03.2017 2017-03-01

Статья просмотрена: 492 раза

Садирова Д. С., Трубников А. Б., Мухтаров Д. З., Саидова Ш. М., Каландарова Л. Н. Причины возникновения и эффективность лечения широкой лекарственной устойчивости у больных туберкулёзом лёгких // Молодой ученый. 2017. №5.2. С. 51-53. URL https://moluch.ru/archive/139/39856/ (дата обращения: 14.07.2019).

Актуальность. Современная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости туберкулезом во всем мире характеризуется распространением возбудителей туберкулеза (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), что снижает эффективность лечения и повышает смертность от этой инфекции [5, 6].

В последние годы из-за ухудшения эпидемиологической ситуации среди контингентов противотуберкулезных диспансеров наблюдается повышение удельного веса больных туберкулезом легких с множественной и широкой лекарственной устойчивостью [5]. У этого контингента больных современная противотуберкулезная химиотерапия является малоэффективной и нередко бесперспективной из-за лекарственной устойчивости [1]. Лекарственная устойчивость микобактерий при туберкулезе легких развивается при продолжительных сроках заболевания из-за серьезных нарушений в организации и проведении химиотерапевтического лечения, недисциплинированности больных и недостаточном соблюдении лечебного режима. Лечение мультирезистентного туберкулеза легких с использованием резервных препаратов является длительным и дорогостоящим, чаще вызывают побочные реакции [2, 3].

Эффективность лечения больных МЛУ/ШЛУ туберкулезом ниже, даже при использовании всех современных средств. Кроме этого наблюдается высокая летальность во время проведения курса специфической терапии и после её завершения. А также имеет место высокая инвалидность среди больных МЛУ ТБ [4].

МЛУ/ШЛУ туберкулез легких в большинстве случаев проявляется распространенными деструктивными и хроническими формами с массивным бактериовыделением. Длительное лечение больных с мульти и широким лекарственным резистентным туберкулезом легких препятствуют проведению полноценного лечения туберкулеза в связи с сопровождающимися частыми побочными реакциями от приема противотуберкулезных препаратов, особенно у лиц с сопутствующими заболеваниями.

Цель – выявление ШЛУ среди МЛУ больных и изучение причины их возникновения и тактика их ведения.

Материал и методы исследования. Для проведения тестов лекарственной чувствительности молекулярно-генетическими методами использовалась мокрота и культура микобактерий туберкулёза выросшая на питательных средах: на среде Левенштейна – Йенсена на твёрдой среде, автоматической МGIT системе на жидкой среде. Использовались молекулярно-генетические методы рекомендованные ВОЗ для диагностики лекарственной чувствительности к ПТП второго ряда – канамицину, амикацину, капреомицину, офлоксацину методом Geno Type LPA MTBDRsl (HAIN) assays у больных начавших МЛУ ТБ лечение, в конце интенсивной фазы лечения при отсутствии конверсии мокроты и в течение лечения при не эффективности лечения и в связи с реверсией мокроты.

Результаты исследования. В 2014-2016 годы зарегистрированы и начали лечение 765 больных по МЛУ ТБ. В результате проведенных исследований широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ ТБ) установлена у 108 (13,7 %) больных, за 2014 год – 18 (6,1%), за 2015 год – 54 (21,0%), за 2016 год – 36 (16,9%). Среди них c впервые установленным широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ) 24 (22,3%) человек, с безуспешным лечением МЛУ ТБ – 84 (77,8%) человек. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких диагностирован у 73 (67,5 %) больных, инфильтративный туберкулез легких у 31 (28,7%) больных, диссеминированный туберкулез у 4(3,7%) больных, у 19 (17,6%) больных был ограниченный процесс и у 89 (82,4%) больных процесс в легких был распространенный и двухсторонний. Преобладали мужчины 87 (80,6%) по сравнению с женщинами 21 (19,4%).

Изучены причины развития широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ ТБ) к препаратам второго ряда среди больных получавшие лечение по МЛУ ТБ: нерегулярное лечение и низкая приверженность у 21 (29,1%) больных, наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих для проведения полноценного лечения у 48 (44,5%) больных, распространенный процесс в легких и прогрессирование осложнений основного заболевания у 23 (21,3%) больных, индивидуальная непереносимость у 1 (0,9%) больного, наличие побочных реакций к двум и более препаратам у 22(20,3%) больных.

Среди больных с установленным ШЛУ ТБ наблюдались сопутствующие заболевания: ВИЧ у 12 (25%) больных, заболевания печени у 10 (20,8%) больных, сахарный диабет у 7 (14,6%), заболевания ССС у 6 (12,5%) больных, язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки у 2 (4,2%), заболевания почек у 3 (6,3%), ХОБЛ у 4 (8,3%), заболевания нервной системы у 4 (8,3%) больных. Из 108 больных с установленным ШЛУ ТБ умерли – 25 (23,3%), получающие паллиативное лечение – 27 (25,0%) больных, отказались от предложенного ШЛУ ТБ лечения – 11 (10,1%) больных, непереносимость у 1 (0,9%) больного, выбыли – 10 (9,2%) больных. Включены в ШЛУ ТБ лечение – 34 (31,5%) больных.

Критериями для включения в ШЛУ ТБ лечению были: лабораторно доказанная ШЛУ ТБ, согласие больного, приверженность к лечению в предыдущем лечении, больные без проявления лёгочно-сердечной недостаточности в связи с удлинением QT интервала, больные без признаков печёночной и почечной недостаточности, так как препараты 3-го ряда являются более гепатотоксичными и нефротоксичными, больные без нарушения психики и без признаков выраженной полинейропатии.

34 больным начато лечение по ШЛУ ТБ в условиях РСНПМЦ ФиП ГКТБ №1 стационарно по схеме: капреомицин, моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид, амоксиклав –клавулановая кислота, имипенем с циластатином, клофазимин 10 больным; по схеме: моксифлоксацин, линезолид, клофазимин, циклосерин и протионамид 3 больным; моксифлоксацин, линезолид, клофазимин, ПАСК, циклосерин, протионамид, пиразинамид 11 больным; капреомицин, линезолид, моксифлоксацин, клофазимин, циклосерин, протионамид, пиразинамид 10 больным.

На период с октября 2015 года по январь 2017 года из 34 больных умерли 4 больных, потеряны для дальнейшего врачебного наблюдения 2 больных, безуспешное лечение у 1 больного. В результате лечения из 27 больных у 21 (77,8%) больного наступила конверсия мазка на третьем и четвертом месяце лечения, исчезновение симптомов интоксикации и катаральных явлений. Закрытие каверн наступило у 5 больных (18,9%). В результате проведенного лечения улучшилось качество жизни больных и снизился риск заражения окружающих людей.

Заключение. Таким образом, в результате наших исследований было установлено, что причинами развития ШЛУ ТБ являются чаще нерегулярное лечение МЛУ ТБ, наличие побочных реакций и сопутствующих заболеваний как, ВИЧ инфекция, заболевания печени, сахарный диабет. В результате лечения у 21 (77,8%) больного наступила конверсия мазка на третьем и четвертом месяце лечения, исчезновение симптомов интоксикации и катаральных явлений. Закрытие каверн наступило у 5 больных (18,9%).

Тилляшайхов М. Н. и соавторы. Национальное руководство по программному менеджменту лекарственно-устойчивого туберкулеза в Республике Узбекистан. 2014. С.108.
Васильева И. А., Багдасарян Т. Р., Самойлова А. Г., Эргешов А. Э. Эффективность комплексного лечения больных туберкулезом легких с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий. IX съезд фтизиатров России//Туберкулёз и болезни лёгких. – 2011. – № 4. – С. 81.
Винокурова М. К. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью в Республике Саха// IX съезд фтизиатров России. Туберкулёз и болезни лёгких. – 2011. – № 4. – С. 87-88.
Волобуева Е. М. Севастянова Н. А., Федосеева П. Е., Никифоренко Н. С. клинические аспекты лекарственно-устойчивого туберкулеза легких по материалам противотуберкулезного диспансера//IX съезд фтизиатров России. Туберкулёз и болезни лёгких. – 2011. – № 4. – С. 91-92.
Тилляшайхов М. Н., Тураев Л. Т. Обзор общенационального исследования устойчивости к противотуберкулезным препаратам//Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы фтизиатрии и пульмонологии». – Ташкент. – 2012. – С. 27-30.
World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Fourth global report//WHO/HTM/TB//- (2014).394.-Geneva, WHO, 2014.

источник