1 Для заметок САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. И. МЕЧНИКОВА НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА «ПОЛИСАН» Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии Учебное пособие для врачей (под редакцией профессора А. К. Иванова) Санкт-Петербург 2009
2 ББК ISBN Содержание УДК Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей / Рекомендовано УМО (от 01 июля 2008 г.) по медицинскому и фармацевтическому образованию медицинских и фармацевтических вузов России. СПб., с. Рецензент: Лозовская М. Э., доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фтизиатрии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Авторский коллектив: Иванов А. К., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиопульмонологии СПбГМА им. И. И. Мечникова; Cологуб Т. В., доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней СПбГМА им. И. И. Мечникова; Суханов Д. С., кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии СПбГМА им. И. И. Мечникова; Гельберг И. С., доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии с курсом профпатологии Гродненского государственного медицинского университета, Республика Беларусь; Вольф С. Б., кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фтизиатрии с курсом профпатологии Гродненского государственного медицинского университета, Республика Беларусь; Коваленко А. Л., доктор биологических наук, директор по науке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»; Романцов М. Г., доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней СПбГМА им. И. И. Мечникова. Учебное пособие предназначено врачам общего профиля, терапевтам, фтизиатрам, инфекционистам, аспирантам, клиническим ординаторам медицинских вузов, а также студентам старших курсов медицинских высших учебных заведений. Издательство «Тактик Студио». Подписано в печать Формат / 16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Minion. Усл. печ. л. 4,5. Тираж экз. Коллектив авторов, 2009 «Тактик Студио» дизайн, оформление Список сокращений Введение. 6 История развития учения о туберкулезе Этиология и эпидемиология туберкулеза. 8 Клиническая классификация туберкулеза Методы обследования больных туберкулезом легких Клинические формы туберкулеза первичного периода Диссеминированный туберкулез Очаговый туберкулез легких Инфильтративный туберкулез легких Туберкуломы Казеозная пневмония Кавернозный туберкулез Фиброзно кавернозный туберкулез Цирротический туберкулез легких Туберкулезный плеврит Принципы и методы лечения больных туберкулезом легких.. 51 Иммунотропная терапия туберкулеза Применение циклоферона в комплексном лечении легочного туберкулеза Иммунотропные эффекты цитофлавина в комплексной терапии больных туберкулезом легких Заключение Резюме Список литературы
3 Список сокращений Th1 Th2 иммунный ответ 1-го и 2-го типов АКМ активированные кислородные метаболиты АлАТ аланиновая трансфераза АсАТ аспарагиновая трансфераза ВГЛУ внутригрудные лимфатические узлы ВНиСММ вещества низкой молекулярной массы ГС группа сравнения ГС1 группа сравнения 1 ГС2 группа сравнения 2 ИЛ-1, 4, 2, 12 цитокины, интерлейкин-1, 4, 2, 12 ИФН-α интерферон-альфа ИФН-γ интерферон-гамма КГ контрольная группа ЛУ лекарственная устойчивость МБТ микобактерии туберкулеза МЛУ множественная лекарственная устойчивость ОГ опытная группа ОГ острый гепатит ОПФТЛ остро прогрессирующие формы туберкулеза легких ПАСК парааминосалициловая кислота ПГ1 подгруппа 1 ПТК первичный туберкулезный комплекс ПТП противотуберкулезные препараты СД4 СД8 фенотип клеток (хелперов, супрессоров) иммунной системы СОЭ скорость оседания эритроцитов ТВГЛУ туберкулез внутригрудных лимфатических узлов ТЕ туберкулиновая единица ФГА фитогемагглютинин ФНО-альфа цитокин, фактор некроза опухоли ХГ хронический гепатит ХТ химиотерапия ЦНС центральная нервная система 4
4 История развития учения о туберкулезе Введение В Российской Федерации с 1990 года заболеваемость туберкулезом возросла в 2,4 раза и составила 83,1 на 100 тыс. человек (Левашев Ю. Н., Репин Ю. М., 2006; Шилова М. В., 2005). Приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально значимые заболевания, в т. ч. туберкулез, на что указывает Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями ( гг.)», утвержденная распоряжением Правительства Российской Федерации ( 1706 р от ). Особенностью современного туберкулеза является увеличение числа лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ). В Северо-Западном регионе на фоне резкого утяжеления ее структуры за счет снижения моно- и нарастания поли- и мультирезистентности отмечен рост первичной ЛУ МБТ в 1,5 2 раза, вторичной на % (Левашев Ю. Н., Репин Ю. М., 2006). История развития учения о туберкулезе Туберкулез известен с древних времен. Об этом свидетельствуют археологические находки: на скелете человека, жившего за 5000 лет до н. э., установлены поражения грудных позвонков с образованием горба. Подобные изменения обнаружены и на мумифицированных трупах египтян, живших за лет до н. э. Древний период медицины не знал клинических признаков туберкулеза, поэтому под этим термином подразумевались все заболевания, протекавшие с истощением (фтиза, чахотка). Туберкулез был известен и в древнем Китае, по данным китайских медицинских рукописей (VI V вв. до н. э.) Врачи Древней Греции во главе с Гиппократом (V IV вв. до н. э.) подробно описывали комплекс симптомов туберкулеза, в лечении рекомендовали гигиенический режим, усиленное питание. У врачей древности сведения по патологической анатомии вообще и туберкулеза в частности были крайне скудны, т. к. религиозные воззрения запрещали вскрытия людей. Сведения о строении человеческого тела врачи получали на убитых и раненых на войне. Анатомические сведения получали из данных вскрытий животных. Однако термин «бугорок», «туберкул» уже существовал, но им обозначали все то, что находится на поверхности органа или на его разрезе выходило за пределы поверхности, т. е. этот термин не был связан непосредственно с туберкулезом. И только французский врач Сильвий де ле Бое ( ) впервые высказал мысль о связи бугорков с легочной чахоткой. Он считал, что бугорки представляют собой увеличенные лимфоузлы в легких, невидимые в норме и что они образуются в результате застоя лимфы или накопления в них туберкулезной материи. Он же впервые высказал мысль, что при легочной чахотке образуются не только бугорки, но и каверны. С введением в медицину патологоанатомических вскрытий (XVI XVII вв.) морфологические представления о туберкулезе существенно расширились, они дали новое направление в учении о туберкулезе. Французский врач Бейля ( ) установил, что природа бугорков одинакова в различных тканях и, сливаясь, они подвергаются в легких казеозному размягчению, что ведет к развитию легочной чахотки. Французский клиницист и патолог Лаэннек ( гг.) развил и углубил представления Бейли. (Термин «туберкулез» ввел Лаэннек.) Он установил, что туберкулез встречается в виде двух основных форм: изолированных очагов и инфильтратов с последующим казеозно-гнойным расплавлением и образованием полостей распада, что подобные изменения могут возникнуть в любом органе, но чаще в легких. Современная медицина установила, что морфологические изменения при туберкулезе характеризуются альтерацией, экссудацией, пролиферацией и творожистым некрозом, а воспалительные изменения под влиянием бактерий Коха могут проявляться от неспецифических и параспецифических явлений до обширного некробиоза пораженного органа. 6 7
5 Этиология и эпидемиология туберкулеза Наряду с этим установлено, что туберкулезные изменения могут подвергаться инволюции, преимущественно в начальной стадии, хотя и наблюдали заживление каверн и даже биологическое излечение. Помимо морфологических изменений при туберкулезе уже в начале XIX в. ученых интересовали вопросы этиологии, патогенеза заболевания. 24 марта 1882 г. Р. Кох в докладе «Этиология туберкулеза» привел исчерпывающие доказательства инфекционной природы этого заболевания, за что ему была присуждена Нобелевская премия в 1911 г. Но наиболее убежденным противником инфекционной природы был Вирхов, несмотря на то, что в экспериментальных условиях он наблюдал развитие туберкулеза у лабораторных животных при заражении патологической тканью больных туберкулезом животных, но причины этого он объяснял наличием «вредных начал», содержащихся в тканях больных животных, а не микобактерий туберкулеза. В современных условиях, очевидно, следует полагать об унаследовании большей или меньшей устойчивости организма к туберкулезной инфекции, но не наследственности болезни. Этиология и эпидемиология туберкулеза Возбудителем заболевания являются микобактерии туберкулеза, открытые Робертом Кохом в 1882 г. Микобактерии туберкулеза (МБТ) отличаются разнообразием морфологического строения, формы и состава входящих в них компонентов. Имеются нитевидные, зернистые, фильтрующиеся формы, а также формы микобактерий, которые частично или полностью утратили клеточную стенку под влиянием химиотерапии. Такая трансформация вирулентных штаммов бактерий в менее вирулентные представляет особую форму изменчивости, которая обеспечивает сохранение вида в течение длительного времени. Важным свойством таких форм МБТ (L-форм) является способность к 8 возвращению в исходный штамм после длительного персистирования в организме и дальнейшему размножению. Основные свойства возбудителей туберкулеза зависят от состава белков, полисахаридов и липидов, которые определяют патогенность, вирулентность, аллергическое действие, иммуногенность и кислотоустойчивость микроорганизмов. Так, протеины обусловливают преимущественно аллергические свойства МБТ, полисахариды иммуностимулирующее действие (антителообразование), а липиды придают микробу устойчивость к действию многих факторов внешней среды. Различают три основных типа МБТ, способных вызвать активный туберкулезный процесс в различных органах: человеческий, бычий и африканский. В последние годы важное эпидемиологическое и клиническое значение приобрела способность МБТ формировать штаммы, резистентные к противотуберкулезным препаратам. Лекарственная устойчивость, т. е. способность МБТ сохранять жизнедеятельность в организме при наличии терапевтических концентраций препарата, бывает двух типов: первичная и вторичная. Штаммы, выделенные от больных с впервые выявленным туберкулезом и ранее не лечившихся противотуберкулезными препаратами, называют первично устойчивыми. Устойчивость к лекарствам, которая приобретается в процессе лечения, вторичной. Устойчивость к определенным препаратам передается по наследству. Важное значение имеет устойчивость возбудителей к воздействию факторов внешней среды. Физические и химические факторы губительно влияют на возбудителей туберкулеза. Так, например, солнечный свет и облучение ультрафиолетовыми лучами вызывают гибель МБТ через 5 10 минут, высокая температура пастеризация при 85 градусах через 30 минут, кипячение через 5 минут. К дезинфицирующим средствам МБТ высокоустойчивы. При использовании 3 5 % раствора хлорамина их инактивация наблюдается через 5 ч, 1 2 % активированного хлорамина через 3 ч. Характерным 9
6 Этиология и эпидемиология туберкулеза свойством МБТ является их высокая устойчивость к кислотам, щелочам и спиртам. Поэтому для поиска МБТ в мокроте используется специальный метод окраски исследуемого материала по Циль-Нильсену, учитывающий это свойство бактерий. Вместе с тем МБТ отличаются медленным ростом и требуют особых условий для их выращивания (культивирования). Период их деления составляет часа и выращивание культуры требует длительного (до 3 месяцев) времени, поэтому метод посева не используется для ранней диагностики туберкулеза. Возбудители туберкулеза полностью не выводятся из организма и не погибают в нем. Формирование латентного очага это приспособительный механизм, способный обеспечить сохранение вида. Под влиянием различных неблагоприятных факторов на организм реципиента при снижении иммунитета развиваются вторичные формы туберкулеза, за счет которых обеспечивается непрерывность эпидемического процесса. Восприимчивость к МБТ и сопротивляемость к этой инфекции у человека меняется на протяжении всей жизни. В момент рождения ребенок не имеет специфического иммунитета и способен инфицироваться. Причем при контакте с большим количеством микобактерий у младенца, как правило, развивается генерализованный туберкулез, часто осложняющийся менингитом. В детском возрасте опасен ближайший период после инфицирования, поэтому при установленном вираже туберкулиновых проб детям проводится химиопрофилактика. В момент полового созревания подростков наблюдается снижение сопротивляемости к туберкулезной инфекции. Люди зрелого возраста имеют наиболее низкую восприимчивость к туберкулезу. У пожилых людей она возрастает. Причем у этой категории населения туберкулезный процесс чаще приобретает хроническое течение и зачастую протекает без выраженных клинических проявлений. Повышение восприимчивости к туберкулезу наблюдается при белковом голодании, преимущественно углеводистом питании, алкоголизме, профессиональных заболеваниях и эндокринных нарушениях, беременности. 10 Таким образом, в жизни человека имеют место периоды риска развития туберкулезной инфекции, вторичного туберкулеза, обусловленные иммунобиологическими особенностями организма, влиянием социальных и природных факторов. Климат и метеорологические условия оказывают на эпидемический процесс относительное влияние; обострения туберкулезного процесса наблюдаются весной и осенью, что может быть связано со снижением сопротивляемости организма, авитаминозом и другими факторами. Резкие перепады дневной и ночной температур, атмосферного давления отрицательно влияют на состояние резистентности организма. Механизм развития эпидемического процесса Основным источником инфекции является человек, больной туберкулезом легких, выделяющий микобактерии, и значительно реже больные с другой локализацией туберкулезного процесса. В соответствии со структурой выделяемых типов возбудителей животным как источникам инфекции принадлежит значительно меньшая роль, чем человеку, однако она зависит от конкретных условий. К наиболее опасным источникам инфекции относят больных туберкулезом легких в фазе распада, а менее опасным в фазе инфильтрации и уплотнения. На распространенность туберкулезной инфекции среди контактных лиц с источниками инфекции оказывают влияние близость и продолжительность контакта. Наибольшему риску заражения подвергаются близкие родственники больного туберкулезом, включая детей и подростков, находящиеся в тесном контакте с ним. Больной заражает в течение года от 2 до 5 человек, если он выявлен и зарегистрирован, и человек в год при скрытом течении процесса. Больные внелегочными формами туберкулеза представляют значительно меньшую опасность как источник инфекции. Из этой группы наиболее опасными считаются больные туберкулезом мочеполовых органов и лимфатических узлов, а также свищевыми формами туберкулеза костей и суставов, когда возбудитель находит выход во внешнюю среду. У них, как правило, определяются МБТ бычьего типа. 11
7 Клиническая классификация туберкулеза Источниками инфекции могут быть животные крупный и мелкий рогатый скот, свиньи, куры, утки, индейки и др. Они представляют непосредственную опасность для животноводов, птицеводов и потребителей их продукции. Пути передачи туберкулезной инфекции Аэрогенный путь заражения туберкулезом для человека является ведущим. Это происходит воздушно капельным или воздушно-пылевым путем. При кашле, чихании или разговоре микобактерии с капельками слизи или мокроты попадают во внешнюю среду. Мельчайшие частички (до 100 мкм) могут некоторое время находиться в воздухе и аспирироваться окружающими. Этот путь имеет наибольшее значение в очагах инфекции, где находится больной туберкулезом. Воздушнопылевой путь проникновения микобактерий встречается чаще, так как микобактерии с каплями слизи оседают на поверхностях, высыхают и превращаются в инфицированную пыль. Такой путь заражения чаще происходит в помещениях, где проживают больные с хроническим течением туберкулеза, в производственных помещениях и на территориях туберкулезных больниц и санаториев. Здесь большое значение приобретает санитарная профилактика соблюдение правил личной гигиены и противоэпидемического режима. Важное значение отводится и пищевому пути передачи инфекции, который реализуется при употреблении инфицированных продуктов животного происхождения (молоко, сметана, сыр, творог). Контактно-бытовой и внутриутробный пути передачи имеют крайне ограниченное значение. Клиническая классификация туберкулеза Целью классификации является объединение всего многообразия клинических, патогенетических и морфологических признаков туберкулеза, с учетом их развития и обратной динамики процесса, осложнений и остаточных изменений. Классификация совершенствуется по 12 мере накопления, систематизации научных и практических сведений о природе заболевания. В настоящее время кроме клинической классификации туберкулеза существует международная, которая применяется в медицинской статистике для регистрации болезней в виде шифра, обозначенного в левой части таблицы. Кроме этого, имеется классифицированная группировка больных туберкулезом, применяемая в диспансере. Клиническая классификация, принятая в 1973 г., состоит из 4 разделов, обозначенных литерами А, Б, В и Г. Так, в раздел А входит обозначение клинических форм туберкулеза, их три: I туберкулезная интоксикация у детей и подростков; II туберкулез органов дыхания; III туберкулез внелегочной локализации. I группа морфологически характеризуется наличием незначительных патологических изменений в лимфатической системе. Иногда очаги первич ной инфекции располагаются в миндалинах, костях или других органах. Этот диагноз можно ставить только лицам до 28 лет, так как в более зрелом возрасте диагностика крайне затруднена. Во II группу включены первичный туберкулезный комплекс и другие заболевания легких и верхних дыхательных путей первичного и вторичного генеза. Первичный туберкулез характеризуется развитием туберкулеза ВГЛУ: туморозного, инфильтративного или с незначительным поражением внутригрудных лимфатических узлов (малые формы). Первичный туберкулезный комплекс наблюдается редко, и частота его обнаружения свидетельствует преимущественно о недостаточных мерах специфической профилактики туберкулеза. Он изредка встречается у взрослых молодых людей, чаще женщин в возрасте лет, тогда как реактивация лимфатических узлов средостения иногда наблюдается у пожилых лиц вследствие ослабления у них иммунитета. Диссеминированная форма туберкулеза может быть первичного и вторичного генеза и принимает острое, подострое и/или хроническое течение. Очаговый туберкулез легких может развиваться в результате эндогенной реактивации старых очагов, суперинфекции, а также инволю 13
8 Клиническая классификация туберкулеза ции инфильтративного или кавернозного процесса. Инфильтративному туберкулезу легких с воспалением преимущественно экссудативного характера свойственна относительно быстрая динамика процесса, как в сторону рассасывания, так и в сторону прогрессирования. Возможны осложнения, поэтому требуется быстрая госпитализация больного и интенсивная терапия. Туберкулома легких часто отличается торпидным течением и почти не поддается консервативному лечению из за отсутствия сосудистой сети в этой зоне, что препятствует проникновению лекарственных препаратов в очаг поражения. Кавернозный туберкулез, являясь переходной формой между фазой распада и фиброзно кавернозным туберкулезом легких, характеризуется наличием сформированной каверны при относительно стертой клинической картине интоксикации. При фиброзно кавернозном туберкулезе в основном развивается фиброз вокруг каверны и заболевание трудно излечивается. При цирротическом туберкулезе наблюдаются очаги, бронхоэктазы и каверны в цирротически измененном легком, при этом очаговые и кавернозные структуры могут периодически обостряться. Туберкулезный плеврит и эмпиема составляют отдельные клинические формы. Особенности их течения обусловливают необходимость применения активных методов лечения (пункции, дренирование плевральной полости и др.). Туберкулез верхних дыхательных путей как отдельная клиническая форма встречается редко. Чаще он сосуществует с инфильтративной, диссеминированной и кавернозной формами туберкулеза. Слизистая оболочка бронха в результате эндогенного попадания МБТ поражается крайне редко. Туберкулез органов дыхания, сочетающийся с профессиональными заболеваниями легких, представляет собой особую форму, отличающуюся рядом клинических и рентгенологических признаков; он встречается в промышленных районах у лиц, имеющих производственный контакт с неорганической пылью. 14 В III группу включены все заболевания туберкулезом внелегочной локализации. В разделе Б дается характеристика туберкулезного процесса по локализации и объему поражения, его фазе, что позволяет оценить степень активности этого процесса. Инфильтрация, обсеменение и распад свидетельствуют об активном прогрессирующем туберкулезе, рассасывание и уплотнение о его затихании, рубцевание и обызвествление о наступившем излечении. Бактериовыделение обозначается МБТ (+), при этом бактериовыделителем считается лишь тот, у кого определены МБТ в мокроте, промывных водах бронхов, моче, экссудате и ликворе, т. е. не биопсийный материал. Раздел В включает осложнения туберкулеза, являющиеся обязательной частью диагноза, среди которых при туберкулезе легких наиболее часто встречаются легочные кровотечения и кровохарканье. Последний, четвертый раздел классификации (Г) характеризует остаточные явления излеченного туберкулеза в виде фиброзных, фиброзно-очаговых кальцинатов, пневмосклероза, цирроза и бронхоэктазий, а также состояния после хирургических вмешательств. У лиц с остаточными изменениями возможен риск рецидива туберкулеза, особенно в неблагоприятных ситуациях (после резекции желудка, при пневмонии, осложненном гриппе и др.), и они нуждаются в ежегодном диспансерном наблюдении. В отдельных случаях в проведении химиопрофилактики, так как заболеваемость туберкулезом легких среди них наблюдается в десятки раз чаще, чем среди лиц, не имеющих морфологических изменений в легких. Являясь одной из лучших в мире, классификация в то же время не отражает патогенез туберкулеза; в ней нет разделения на впервые заболевших и лиц с обострением и рецидивами заболевания. Поэтому кроме клинической классификации имеется классификация в виде диспансерных групп больных, объединенных по периодам наблюдения, согласно активности туберкулезного процесса. 15
9 Клиническая классификация туберкулеза Клиническая классификация туберкулеза А: ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 0100 ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. ТУБЕРКУЛЕЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Первичный туберкулезный комплекс Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов. 018 Диссеминированный туберкулез легких. 010 Милиарный туберкулез легких Очаговый туберкулез легких Инфильтративный туберкулез легких Казеозная пневмония Туберкулема легких Кавернозный туберкулез легких Фиброзно кавернозный туберкулез легких Цирротический туберкулез легких Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема) Туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей и др. (носа, полости рта, глотки) (502) Туберкулез органов дыхания, комбинированный с пылевыми профессиональными заболеваниями легких. ТУБЕРКУЛЕЗ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ. 013 Туберкулез мозговых оболочек и ЦНС. 014 Туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов. 015 Туберкулез костей и суставов Туберкулез мочевых, половых органов Туберкулез кожи и подкожной клетчатки Туберкулез периферических лимфатических узлов Туберкулез глаза Туберкулез прочих органов Саркоидоз. Б: ХАРАКТЕРИСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРОЦЕССА. Локализация и протяженность: в легких по долям и сегментам, в других органах по локализации поражения. Фаза: А) инфильтрация, распад, обсеменение, Б) рассасывание, уплотнение, рубцевание, обызвествление. Бактериовыделение: А) с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ+), Б) без выделения микобактерий туберкулеза (МБТ ). В: ОСЛОЖНЕНИЯ Кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, почечная недостаточность, свищи бронхиальные, торакальные и др. Г: ОСТАТОЧНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОСЛЕ ИЗЛЕЧЕННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА А) ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз, состояния после хирургического вмешательства и др Б) ИЗМЕНЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ Рубцовые изменения в различных органах и их последствия, обызвествление, состояние после оперативных вмешательств
10 Методы обследования больных туберкулезом легких Своевременное распознавание туберкулеза легких в значительной степени определяет течение и исход заболевания, снижает риск инфицирования микобактериями туберкулеза окружающих больного людей. Между тем диагностика туберкулеза представляет определенные трудности, что обусловлено рядом причин, среди которых следует указать на клинико-рентгенологическое сходство туберкулеза с другими воспалительно-нагноительными, бластоматозными, профессиональными и другими заболеваниями, в частности системными коллагенозами и саркоидозом. Кроме того, туберкулез «постарел». Это также затрудняет своевременную диагностику в силу наличия различных сопутствующих заболеваний, маскирующих туберкулезный процесс. По данным авторов (Л. И. Дворецкий, В. А. Соколов, Л. А. Канков), имеет место и недостаточное обследование больных, в частности рентгенологическое и бактериоскопическое, неправильная их интерпретация. Нередко при обследовании больных не учитываются эпидемиологические факторы, профессиональные, социальный статус (мигранты, беженцы, лица бомж) и др. Наряду с этим еще профессор В. С. Вайль указывал, что среди 11 различных причин диагностических ошибок 2 относят к туберкулезу: отсутствие фтизиатрической настороженности и незнание клинических проявлений туберкулеза. Диагностика туберкулеза в учреждениях лечебной сети в среднем занимает от 3 до 6 месяцев. Вполне понятно, что столь длительный срок установления диагноза оказывается неблагоприятным и в отношении самого туберкулезного процесса, и в эпидемиологическом плане. Поэтому построение схемы обследования на своевременное выявление больных туберкулезом легких представляется необходимым. Применяющиеся в настоящее время методы исследования во фтизиатрии могут быть разделены на 3 группы: 18 Методы обследования больных туберкулезом легких 1. Обязательные. 2. Дополнительные. 3. Факультативные. Обязательные методы должны применяться ко всем больным без исключения, дополнительные и факультативные методы только по показаниям. Правильный выбор дополнительного или факультативного метода, дающего специфические и информативные признаки определенного заболевания, часто определяет успешность дифференциальной диагностики. Обязательный диагностический минимум (ОДМ) включает: углубленный сбор жалоб и анамнеза; объективное исследование больного; анализы крови и мочи; рентгенографию грудной клетки или флюорографию; микроскопическое исследование мокроты не менее 3 раз; стандартный туберкулиновый тест с 2 ТЕ (реакция Манту). ОДМ может быть выполнен в любом лечебном учреждении в течение 4 5 дней. Обнаружение в мокроте МБТ (не менее 2 кратного), клеток злокачественной опухоли при наличии соответствующей клиникорентгенологической картины уже на этом этапе решает вопрос о диагнозе. В остальных случаях на основании ОДМ может быть составлено лишь первоначальное представление о характере патологических изменений в органах дыхания. Если же по данным ОДМ диагноз не может быть установлен, вступает в силу 2 й этап диагностики, во время которого производятся дополнительные методы исследования (ДМИ), которые подразделяются на 2 группы. 1-я группа включает: повторные исследования мокроты, промывных вод бронхов на МБТ методом флотации, люминесцентной микроскопии, посева, флора, цитологические исследования мокроты, поиск ДНК МБТ методом ПЦР; томографию легких и средостения; 19
11 Методы обследования больных туберкулезом легких белково гемотуберкулиновые пробы; иммунологические исследования (реакция бласттрансформации с ППД; торможения миграции лейкоцитов), ИФА и другие серологические реакции с туберкулезным антигеном; протеинограмму. Суммарная оценка данных ОДМ и ДМИ-1 позволяет врачу поставить диагноз или составить более глубокое и целостное представление о характере заболевания, значительно сузить дифференциальнодиагностический ряд. Однако у ряда больных и эти исследования не позволяют установить заболевание, и тогда используются ДМИ-2 для морфологического подтверждения предполагаемого заболевания. 2-я группа включает: инструментальные исследования бронхоскопия, браш биопсия, аспирационная биопсия легкого, плевры, периферического лимфоузла, трансбронхиальная и транстрахеальная пункция (ЧББ); диагностические операции медиастиноскопия, торакоскопия, открытая биопсия легкого. Эти исследования позволяют проводить цитологические, гистологические и биологические исследования, что дает возможность верифицировать диагноз. В абсолютном большинстве случаев указанный комплекс исследований позволяет установить диагноз. ДМИ-2 доступны хорошо оснащенным клиникам. 3 й этап факультативный метод исследования (ФМИ): изучаются функции различных органов и систем. При легочной патологии наиболее важными ФМИ являются исследование функции внешнего дыхания и кровообращения, определение дефицита витаминов, функции печени, при кровохарканьях и кровотечениях состояние свертывающей системы крови. Рентгенологические методы обладают высокой информативностью при выявлении патологии в легких, средостении, плевре. 20 Рентгенологическая картина заболевания легких может быть сгруппирована по типу тенеобразований: очаг; инфильтрат; диссеминация; полостные образования; внутригрудная аденопатия; синдром плеврального выпота. Из лабораторных исследований наиболее информативным следует считать выявление МБТ. Обнаружение микобактерий туберкулеза в тех или иных биологических жидкостях имеет решающее значение в диагностике туберкулеза. Основными методами обнаружения МБТ являются бактериоскопия, культуральный (бактериологический) метод и биологическая проба на животных (морской свинке). В зависимости от локализации туберкулезного процесса используют мокроту, промывные воды бронхов и желудка, ликвор, экссудаты из плевральной и брюшной полостей, пункции лимфатических узлов, отделяемое свищей, мочу, мазок из зева. Бактериоскопическое исследование проводится окраской мазка по методу Циля-Нильсона, что позволяет выявить МБТ при массивном инфицировании исследуемого материала, то есть не менее тыс. бактерий в 1 мл. Бактериологический метод позволяет выявить микобактерии при содержании в 1 мл исследуемого материала микробов. Но этим методом получить положительный результат можно спустя 2,5 3 месяца после посева на питательные среды. При отсутствии роста к 2,5 мес. посев считается отрицательным. В последние годы вследствие повышения жизнестойкости и вирулентности МБТ положительный результат посева можно получить через 1,5 2 мес. Биологический метод заключается в заражении морских свинок материалом от больных туберкулезом. Этот метод высокочувствительный и позволяет получить положительный результат, если в патологическом материале содержатся даже единичные микобактерии (1 3 особи). 21
12 Клинические формы туберкулеза первичного периода Однако данный метод связан со значительными финансовыми затратами и длительностью исследования. Цитологическое исследование является ценным при дифференциальной диагностике туберкулеза и рака легкого. Успех обследования больных во многом зависит от правильно выбранного диагностического исследования, при этом необходимо хорошо знать разрешающие возможности каждого метода. Клинические формы туберкулеза первичного периода Заболевание, которое развивается после первичного инфицирования МБТ организма человека, называют первичным туберкулезом. Первичный период туберкулезной инфекции развивается от момента первого проникновения МБТ в организм и продолжается в зависимости от реакции организма на внедрение возбудителя. Инкубационный период при туберкулезе обычно составляет 4 6 недель, но может быть и коротким (17 18 дней) и более длительным (8 10 недель и более). Чем короче инкубационный период, тем тяжелее прогноз. Короткий инкубационный период характерен преимущественно для детей раннего возраста, проживающих в очаге туберкулеза. В результате проникновения МБТ в организм ребенка в зависимости от дозы инфекта, индивидуальной резистентности, возраста пациента происходит развитие различной степени выраженности сенсибилизации клеток и тканей организма, что приводит к развитию повышенной чувствительности замедленного типа. Постепенно формируется приобретенный иммунитет к туберкулезу преимущественно клеточного типа. Нарастание сенсибилизации продуктами жизнедеятельности МБТ улавливается изменением чувствительности к туберкулину, появлением «виража» туберкулиновой реакции или нарастанием чувствительности к туберкулину, если заражение произошло на фоне поствакцинной сенсибилизации организма. 22 Входные ворота инфекции обычно не соответствуют месту развития первичных очагов. В настоящее время считается доказанным, что при первичном заражении микобактерии туберкулеза вне зависимости от входных ворот инфекции очень быстро распространяются лимфогематогенным путем по всему организму. Возникает состояние бактериемии. В крови человека МБТ не находят условий для роста и размножения, лишь те продолжают паразитировать в организме человека, которым удалось удержаться в лимфатических узлах или проникнуть через лимфатические пути в органы с благоприятными для развития МБТ условиями тканевой среды. В первую очередь это лимфатические узлы, легкие, печень, селезенка, затем кости и суставы, мочеполовые органы, серозные оболочки, в том числе и мозговые оболочки, кора надпочечников и др. Эта транзиторная бактериемия носит временный характер и не приводит к развитию генерализации. В этом первом периоде туберкулезной инфекции, длящемся от одного до нескольких месяцев, взаимные повреждения микро- и макроорганизма минимальные. Окончание этого периода, называемого аллергическим, знаменуется появлением чувствительности к туберкулину. На этом фоне возникают тканевые изменения, чаще во внутригрудных лимфоузлах, реже в легочной ткани. Эти тканевые изменения по своей морфологической картине названы параспецифическими, так как этиологически связаны с туберкулезной инфекцией. А. И. Струков установил при первичном туберкулезе параспецифические тканевые реакции в виде гранулем и диффузных инфильтратов в легких, миокарде, печени, почках, синовиальных оболочках, нервных стволах. В результате этих изменений могут развиться интерстициальные миокардиты, нефриты, гепатиты, неврозы и т. д. Такие интерстициальные воспалительные параспецифические изменения могут превалировать над специфическими, затрудняя диагностику туберкулеза. Параспецифические реакции могут возникать как в период «виража» туберкулиновых реакций, так и на фоне различных клинических форм первичного туберкулеза (туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лимфоузлов, первичный туберкулезный комплекс, 23
13 Клинические формы туберкулеза первичного периода хронически текущий первичный туберкулез) и всегда подтверждают активность туберкулезной инфекции. Самый угрожаемый период для инфицированного ребенка это первые мес. после появления впервые положительной туберкулиновой пробы. Клинические формы первичного туберкулеза диагностируются в основном в течение первого, реже второго года инфицирования. Туберкулезная инфекция первичного периода имеет следующие клинические формы: туберкулезная интоксикация (безлокальная форма) и локальные формы туберкулеза органов дыхания: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов; первичный туберкулезный комплекс; хронически текущий первичный туберкулез; милиарный туберкулез (эта форма туберкулеза может встречаться в любом возрасте и быть проявлением инфекции первичного либо вторичного периода). Локальные формы имеют различные фазы своего течения (инфильтрация, распад и обсеменение, рассасывание, уплотнение, рубцевание и обызвествление). Независимо от клинической формы первичная туберкулезная инфекция имеет следующие отличительные признаки. 1. Вираж туберкулиновой чувствительности (переход отрицательной пробы в положительную вследствие инфицирования МБТ). 2. Лимфотропность вовлечение в процесс и поражение преимущественно лимфатической системы. 3. Высокая сенсибилизация всех органов и тканей инфицированного организма токсинами и ферментами МБТ, что предрасполагает к генерализации инфекции преимущественно лимфогематогенным путем. 4. Возникновение параспецифических токсико-аллергических реакций (рецидивирующие кератоз-конъюнктивиты, блефариты, узелковая эритема, скрофулодерма, артралгии, токсикоаллергические плевриты, бронхиты, нефриты и др.). 5. Наклонность специфических изменений в легочной ткани и лимфатических узлах к казеозному перерождению с последующим отложением солей кальция в период обратного развития. 6. Склонность к самозаживлению. 24 Зараженность МБТ и развитие у 10 % инфицированных клинических форм первичного туберкулеза сопровождается формированием относительного, преимущественно клеточного иммунитета в течение одного четырех лет. В последующем на фоне приобретенного иммунитета вследствие эндогенной реактивации туберкулезной инфекции либо экзогенного повторного заражения происходит развитие различных клинических форм туберкулеза органов дыхания вторичного периода. Туберкулезная интоксикация это симптомокомплекс функциональных нарушений различных органов и систем, развивающийся в течение одного двух и более лет после виража. Это безлокальная форма первичного туберкулеза, хотя правильнее трактовать ее как туберкулез без ясной локализации, так как современные методы диагностики несовершенны. Туберкулезная интоксикация характеризуется наличием ряда симптомов, выраженность которых зависит от длительности этого состояния. Наиболее характерными является повышенная и быстрая утомляемость (особенно заметная у школьников младших классов), изменения в поведении ребенка, раздражительность, сниженный аппетит, иногда головные боли, бледность кожных покровов, увеличения периферических лимфатических узлов (пальпируются 7 9 групп, эластично-уплотненные, II III размера), субфебрильная температура тела. У 25 % детей можно выявить умеренное увеличение печени, со стороны сердца приглушенность сердечных тонов, функциональный систолический шум на верхушке. Температурная кривая обычно имеет субфебрильный характер, но у некоторых детей она лихорадочного типа. Повышенная температура тела держится от нескольких дней до 2 3 недель и постепенно снижается, но нормализация температуры тела у детей происходит по разному. Отдельные и непродолжительные подъемы температуры у ребенка на фоне неясных жалоб могут повторяться и чередоваться с периодами нормальной температуры в течение 3 6 месяцев. У школьников подъемы температуры могут достигать фебрильных цифр в течение 2 3 дней с последующим постепенным или быстрым снижением до нормальных показателей. Самочувствие паци 25
14 Клинические формы туберкулеза первичного периода ента при этом мало изменяется. В поликлинической практике такие субфебрилитеты неясной этиологии нередко ошибочно диагностируются как грипп, бронхит, ОРВИ, затяжная пневмония, ревмокардит. Изменения в гемограмме минимальные, гипохромная анемия, умеренный лимфоцитоз, моноцитоз, СОЭ в пределах нормальных значений или умеренно ускорена ( мм/час). Чувствительность к туберкулину колеблется от нормэргических до гиперэргических реакций на туберкулин. Первичный туберкулезный комплекс Первичный туберкулезный комплекс в общей структуре внутригрудного туберкулеза занимает %, причем чаще всего он выявляется у детей раннего, дошкольного, реже школьного возраста, проживающих в очагах туберкулезной инфекции. Первичный туберкулезный комплекс (ПТК) состоит из очага в пораженном органе (легкие 92 %, кишечник 7 %, миндалины, среднее ухо и т. д.), лимфангоита, то есть специфического воспаления в отводящих лимфатических сосудах, и специфического воспаления в регионарных лимфатических узлах, то есть лимфаденита. Первичный легочный аффект представляет собой фокус казеозной пневмонии ацинарного или лобулярного характера. Более мелкие или более крупные, чем лобулярные, первичные аффекты (например, лобарные) встречаются редко. Типичная локализация первичного очага обычно в хорошо аэрируемых сегментах легкого это S3, S5, S8, то есть в верхней, средней и нижней доле. У школьников встречается расположение первичного аффекта и в S2. Чаще поражается правое легкое, возможно и развитие этой формы туберкулеза в обоих легких (в 4 %), первичный аффект располагается всегда под плеврой. Он имеет ту характерную особенность, что окружен зоной перифокального воспаления. Ширина этой зоны различна, качественный состав экссудата неоднороден. На определенной фазе развития стихает перифокальное воспаление, вокруг творожистого некроза (размер его обычно 5 10 мм) появляются типичные эпителиоидные клетки. Они широким валом окружают аффект и в изобилии 26 располагаются на прилегающей плевре, вдоль сосудов и бронхов по направлению к корню легкого. По мере затихания специфического процесса во внутренних участках капсулы, окружающей специфический очаг, начинают выпадать соли кальция, постепенно захватывая весь очаг. Казеозные массы очага обызвествляются, очаг уменьшается в размерах и превращается в ряде случаев в обызвествленный очаг Гона (его размер 2 10 мм), или на месте очага формируется зона пневмосклероза, или под влиянием своевременно начатого специфического лечения он рассасывается. В сохраняющихся пожизненно очагах Гона имеются жизнеспособные МБТ, хотя и ослабленной вирулентности, они способствуют формированию относительного иммунитета, преимущественно клеточного типа, к туберкулезу. Первичный очаг, как правило, не достигает значительных размеров (не более мм в диаметре) и выявляется относительно редко в ранние сроки заболевания. При этом степень поражения лимфатических узлов корня легкого и средостения значительно выше, чем в первичном очаге, и держится дольше, даже на фоне сформированного очага Гона остаются воспалительные изменения в регионарных лимфатических узлах на протяжении нескольких месяцев. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ) Первичная туберкулезная инфекция лимфотропна, поэтому ТВГЛУ это следствие попадания МБТ с током крови или лимфы в лимфоузлы средостения и корни легкого. ТВГЛУ занимает первое место в структуре заболеваемости туберкулезом детей и составляет от 67 до 75 %. Локализация специфического процесса во внутригрудных лимфоузлах определяется согласно наиболее простой первой схеме Сукенникова, который делил их на трахеобронхиальные (правые, левые, бифуркационные) и бронхопульмональные (правые и левые). Вдоль трахеи имеются паратрахеальные (нижние и верхние). В зависимости от патоморфологической основы и степени увеличения узлов различают три вида ТВГЛУ: инфильтративный, туморозный (опухолевидный) и малые формы. Это деление условно, так как возможны 27
15 Диссеминированный туберкулез переходы одной формы в другую. Инфильтративную форму выделяют в тех случаях, когда отчетливо выражена перифокальная реакция вокруг лимфоузла. При туморозном бронхоадените ведущим патоморфологическим элементом является казеозный некроз в лимфоузле или в нескольких группах лимфоузлов, это сопровождается значительным их увеличением и слабой выраженностью зоны перифокального воспаления. При этой форме ТВГЛУ отмечаются более выраженные клинические признаки болезни и более частое осложненное течение заболевания. Диагностика ТВГЛУ в большинстве случаев затруднительна и зависит прежде всего от качества рентгенологического исследования легких и средостения. Клиническая картина заболевания проявляется синдромом туберкулезной интоксикации разной степени выраженности, который определяется видом ТВГЛУ, фазой процесса, возрастом пациента, наличием постоянного контакта, развитием осложнений. Диссеминированный туберкулез Диссеминированный туберкулез легких клиническая форма туберкулеза, которая характеризуется наличием множественных туберкулезных очагов при большой протяженности процесса (более 3 сегментов легких). «Диссеминация» означает распространение, рассеивание. Удельный вес этой формы среди впервые выявленных больных туберкулезом составляет в настоящее время %. В последние годы диссеминированный туберкулез занимает второе место по частоте (после инфильтративного) среди всех форм туберкулеза. Диссеминированный туберкулез, формально относящийся к вторичным формам туберкулеза, имеет, однако, некоторые черты периода первичной инфекции. Это, прежде всего, бактериемия и, как следствие, высокий уровень сенсибилизации тканей (гиперергическая настроенность их, «повышенная реактивная готовность тканей» А. И. Струков) и наличие параспецифических реакций. Важно учесть, 28 что, говоря о диссеминированном туберкулезе, мы имеем в виду прежде всего гематогенные и, реже, лимфогенные (может быть, лимфогематогенные) диссеминации в легких. Основной предпосылкой развития диссеминированного туберкулеза служит бактериемия. Но одной бактериемии недостаточно. Доказано наличие транзиторной бактериемии у лиц, перенесших в прошлом туберкулез, имеющих его «метки» и в то же время практически здоровых. Для развития заболевания необходимо второе условие со стороны макроорганизма снижение естественной сопротивляемости и противотуберкулезного иммунитета, а также повышенная реактивная готовность легочной ткани, сосудов легкого к туберкулезной инфекции. Факторами, способствующими общему ослаблению и повышенной восприимчивости организма к туберкулезной инфекции, являются тяжелые интеркуррентные заболевания, длительный прием иммунодепрессантов и кортикостероидов, голодание, гиперинсоляция, беременность, старость, применение некоторых физиотерапевтических процедур, массивный контакт с больными туберкулезом, который приводит к гиперсенсибилизации легочной ткани к МБТ, и другие. По клиническому течению различают острый, подострый и хронический варианты диссеминированного туберкулеза. Острый гематогеннодиссеминированный туберкулез называется милиарным и выделен в современной классификации в отдельную форму туберкулеза. Милиарный туберкулез острая форма гематогеннодиссеминированного туберкулеза. Характеризуется высыпанием мелких «просовидных» («миллос» просо) однотипных бугорков одновременно во многих органах и системах, чаще в легких, мозговых оболочках, реже в почках, селезенке, печени. Микобактерии туберкулеза, циркулирующие в крови, поражают эндотелий мелких сосудов и с помощью своих токсинов, повреждающих сосудистую стенку, проникают в периваскулярное пространство. По ходу капилляров возникают множественные микроскопические некрозы, вокруг которых образуется продуктивная воспалительная реакция: скопление лимфоидных, эпителиоидных, гигантских клеток. 29
16 Диссеминированный туберкулез Формирование туберкулезных бугорков происходит в межуточной ткани органов (в легких это периваскулярно, перибронхиально, периальвеолярно) в течение 2 3 недель. Казеозно-продуктивный характер воспаления и околососудистая локализация процесса обусловливают выраженную токсемию. Начало заболевания острое, но иногда может быть продромальный период в виде утомляемости, потливости, головных болей в течение нескольких дней. Затем отмечается внезапное повышение температуры до высоких цифр (39 40 ), нередко с ознобами, резкая слабость, головные боли, потливость, потеря аппетита. Температурная кривая с 3 5 х суток заболевания неправильного типа, с размахами. Состояние больного быстро ухудшается: на фоне выраженных симптомов интоксикации появляются признаки легочной недостаточности: одышка, цианоз, иногда сухой кашель. Отмечается компенсаторная тахикардия (до ударов в мин.). Физикальные данные при этом весьма скудны: голосовое дрожание несколько ослаблено, перкуторный тон с коробочным оттенком, дыхание ослабленное, иногда жесткое, на фоне которого выслушиваются сухие рассеянные непостоянные хрипы. В гемограмме отмечаются лейкоцитоз (от 11,0 до 15, /л), палочкоядерный сдвиг влево, лимфопения и моноцитоз, ускорение СОЭ до 40 мм/час. Повышены значения острофазовых показателей (фибриногена, СРБ, сиаловых кислот), развивается диспротеинемия. Изменения со стороны мочи (лейкоцитурия, микрогематурия, протеинурия) отражают либо выраженную интоксикацию, либо соответственно специфический процесс в почках. Особенностью милиарного туберкулеза является отсутствие бактериовыделения, так как в легких нет полостей распада, и, как правило, отрицательная реакция Манту (отрицательная туберкулиновая анергия), свидетельствующая о резком снижении иммунологической реактивности организма. Кроме того, рентгенологические изменения в легких появляются лишь через 1 2 недели после первых клинических проявлений заболевания. Указанные факторы существенно затрудняют 30 диагностику милиарного туберкулеза. Диагноз этой формы рентгенологический. Подострый диссеминированный туберкулез может быть гематогенным, лимфогенным и смешанным по генезу. В отличие от милиарной формы здесь поражаются не только кровеносные сосуды в интерстициальной ткани, но и лимфатические сосуды, бронхи, легочная паренхима. Вокруг пролиферативных гематогенных и лимфогенных очагов развивается экссудативная перифокальная реакция воспаления, которая обеспечивает возможность слияния очагов, развития казеоза и распада легочной ткани. Начинается заболевание, как правило, постепенно. У больных появляются симптомы интоксикации: субфебрильная и фебрильная температура, слабость, утомляемость, ночная потливость, похудание. Затем присоединяются кашель (сухой или с мокротой), боли в грудной клетке, одышка при физической нагрузке. Иногда больные обращаются к врачу в связи с легочным кровохарканьем или кровотечением. Подострый диссеминированный туберкулез развивается «под масками» ОРЗ, гриппа, ларингита, бронхита, пневмонии, плеврита. Иногда начало и клиническое течение заболевания может быть весьма малосимптомным и не осознается самим больным. В этих случаях возрастает роль профилактического флюорографического исследования. При физикальном обследовании можно отметить положительные плевролегочные симптомы, усиление голосового дрожания и укорочения перкуторного звука чаще в верхних отделах легочных полей, над областями наибольшего скопления очагов. При аускультации над зонами поражения могут выслушиваться сухие или влажные мелкопузырчатые хрипы на фоне жесткого дыхания. В целом физикальные изменения весьма умеренны. В гемограмме у большинства больных отмечается умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, умеренное ускорение СОЭ, нередко лимфопения и моноцитоз. При наличии полостей распада в мокроте обнаруживаются МБТ. Туберкулиновые пробы положительные, нормергические. 31
источник
Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза. Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных средств. Формы туберкулеза в зависимости от величины бактериальной популяции. Проблемы фармакотерапии туберкулеза.
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
3. Фармакотерапия туберкулеза
3.1 Классификация лекарственных средств, применяемых при лечении туберкулеза
3.2 Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных средств
3.3 Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза
3.4 Формы туберкулеза в зависимости от величины бактериальной популяции
3.5 Фазы фармакотерапии туберкулеза
3.6 Схемы фармакотерапии туберкулеза
3.7 DOTS — терапия туберкулеза
3.8 Побочные эффекты и осложнения при фармакотерапии туберкулеза
3.9. Особенности терапии туберкулеза
3.10 Патогенетическая терапии туберкулеза
3.11 Эффективность фармакотерапии туберкулеза
3.12 Проблемы фармакотерапии туберкулеза
Туберкулез является острейшей проблемой современного мирового сообщества и сегодня признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как заболевание, требующее разработки и внедрения активных и безотлагательных действий по предупреждению распространения в мире. По данным ВОЗ, ежегодно туберкулезом заболевают 8,8 млн. человек, 2 — 3 млн. умирают. Следует подчеркнуть, что большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Реактивация латентного туберкулеза может произойти под воздействием неблагоприятных факторов, включая и заболевания, приводящие к иммуносупрессивному эффекту, как например СПИД, системные гематологические и онкологические заболевания, хронический стресс, голод и другие состояния. Большинство больных туберкулезом сосредоточены в странах с зафиксированной эпидемией СПИДа: южнее Сахары и в государствах бывшего Советского Союза; часть последних входят в десятку мировых «горячих» точек: Казахстан, Эстония, Литва, Латвия и отдельные регионы России.
В Украине эпидемия туберкулеза перешла в категорию национальной проблемы, так как согласно статистике МЗ Украины этой болезнью страдают около 700 тыс. человек. Официально число туберкулезных больных превысило 1% населения.
Установлено, что если в 1990 г. ежедневно активным туберкулезом заболевало 45,1 чел., туберкулезом органов дыхания — 40,3 чел., с бактериовыделением и фиброзно-кавернозным туберкулезом — 18,4 и 0,45 чел., то в 1995 г. эти цифры составляли соответственно 58,8; 54,6; 24,6 и 0,89 чел., а в 2000 г. — 81,6; 76,5; 29,4 и 2,2 чел. За 14 лет заболеваемость туберкулезом украинского населения возросла с 32 на 100 тыс. в 1990 г. до 77,5 на 100 тыс. в 2003 г. Смертность от туберкулеза за этот период также увеличилась с 8,1 на 100 тыс. до 21,8 на 100 тыс. чел.
В период с 2000 по 2003 гг. этот показатель перестал расти и стабилизировался на одном уровне — от 22,8 до 21,8 на 100 тыс. населения соответственно, что свидетельствует о положительных результатах профилактики и лечения данного заболевания .
По мнению ведущих украинских фтизиатров, главными особенностями туберкулеза в Украине являются:
Значительный рост частоты новых случаев заболевания и смертности, особенно среди лиц трудоспособного возраста.
Основную часть в структуре заболеваемости туберкулезом занимают новые случаи среди лиц мужского пола.
Из года в год растет частота запущенных фиброзно-кавернозных форм туберкулеза, особенно среди лиц мужского пола.
Туберкулез, как инфекционная болезнь, идет в ногу с ВИЧ/СПИДом, который резко подавляя иммунитет, открывает путь туберкулезным бациллам. Такое сочетание особо актуально для Украины, где отмечаются как взаимное перекрестное инфицирование (50% больных ВИЧ/СПИДом являются больными туберкулезом, как правило, в тяжелой форме), так и рекордно высокие темпы распространения обеих инфекций — за последние 12 лет заболеваемость туберкулезом официально возросла в 3 раза, а ВИЧ/СПИДом — в 20 раз.
В настоящее время в Украине проблеме туберкулеза уделяется значительное внимание на государственном уровне. Так, принята Национальная программа борьбы с туберкулезом на 2002-2005 годы и Национальная программа борьбы с ВИЧ-СПИДом на 2004-2008 годы. Утвержден Закон по борьбе с туберкулезом в Украине, бюджетное финансирование растет из года в год. Тем не менее эпидемическая ситуация с туберкулезом в Украине продолжает оставаться угрожающей.
В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (медицинский и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
В большинстве случаев первичное заражение человека происходит посредством ингаляционного проникновения в дыхательные пути аэрозоля, в капельках которого находятся Mycobacterium tuberculosis. Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь определенных успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдалось распространение туберкулеза, имеющего в некоторых регионах характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, а также рационализация схем лечения существующими препаратами вновь приобрели актуальность.
В Украине заболеваемость туберкулезом представляет национальную опасность, о чем свидетельствуют эпидемиологические показатели.
Эпидемию туберкулеза условно делят на три взаимосвязанные составляющие.
Первая — классический туберкулез. Он хорошо поддается химиотерапии (больные выделяют микобактерии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам). Удельный вес этой составляющей — 30-50%, имеет тенденцию к уменьшению.
Вторая — химиорезистентный туберкулез. Это проблема из проблем. Начальная устойчивость к противотуберкулезным средствам в большинстве случаев колеблется от 15% до 34%, а вторичная устойчивость к химиопрепаратам встречается в 65% случаях, количество больных увеличивается, эффективность лечения снижается, а летальность — возрастает. Удельный вес второй составляющей — 30-40%, имеет тенденцию к неустанному росту.
Третья — это эпидемия туберкулеза и СПИДа, туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Ее удельный вес возрастает. У больных СПИДом, а также у ВИЧ-инфицированных туберкулез диагностируется в 2-3 раза чаще в сравнении с общей популяцией.
Фтизиатры Украины отмечают угрозу выхода эпидемии туберкулеза из-под контроля, их волнуют проблемы лечения и диагностики на фоне непрерывного роста заболеваемости.
В настоящее время в Украине проблеме туберкулеза уделяется значительное внимание на государственном уровне. Принята Национальная программа борьбы с туберкулезом на 2002-2005 гг. и Национальная программа борьбы с ВИЧ-СПИДом на 2004-2008 гг. Утвержден Закон по борьбе с туберкулезом в Украине, бюджетное финансирование растет из года в год. Тем не менее эпидемическая ситуация с туберкулезом в Украине продолжает оставаться угрожающей.
В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу, разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (медицинский и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, позволяющий значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
M.tuberculosis (палочка Коха) — вид микобактерий, вызывающий туберкулёз у человека в 92% случаев. Возбудитель был открыт в 1882 г. Робертом Кохом .
M.bovis вызывает туберкулёз как у крупного рогатого скота, так и у человека. В Африке известны случаи туберкулёза у людей, вызванные М.africanum. M.avium и множество других микобактерий вызывают менее распространённые болезни человека — микобактериозы.
Микобактерий туберкулёза — тонкие, прямые или незначительно изогнутые неспорообразующие палочки длиной 1-10 мкм, шириной 0,2 — 0,6 мкм, гомогенные или зернистые, со слегка закруглёнными концами. Их относят к облигатным аэробам, факультативным внутриклеточным паразитам. М.tuberculosis способны размножаться как в макрофагах, так и внеклеточно в тканях. Естественный резервуар этого возбудителя — человек, Из животных особенно чувствительны к нему морские свинки, с их помощью проводят биологическую пробу на туберкулёз (животному вводят подозрительный на туберкулёз материал). Основные носители антигенных свойств M.tuberculosis — белки, проявляющие специфичность в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Размножаются медленно (одно деление за 12-20 ч), на плотных средах растут в виде светло-кремового морщинистого или суховатого чешуйчатого налёта. Под влиянием антибактериальных средств M.tuberculosis всё чаще приобретает лекарственную устойчивость. Патогенные для человека микобактерий и их свойства представлены в таблице 1
Таблица 1 Патогенные для человека микобактерии и их свойства
Патогенность для человека
Возможность передачи от человека человеку
Туберкулезоподобные при СПИДе
ООС — объекты окружающей среды
Основные пути проникновения М. tuberculosis — аэрогенный (основной), , но возможен алиментарный и весьма редко контактный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Определенную защитную роль при аэрогенном заражении играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
Достигшие альвеол микобактерии поглощаются макрофагами, внутри которых происходит быстрое размножение возбудителя. При локальном первичном инфицировании (в отсутствии иммунитета) в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерии туберкулёза, при повторном инфицировании (при наличии иммунитета) большинство бактерий быстро разрушается и микобактерию туберкулёза содержит только 3% макрофагов. Являясь факультативным внутриклеточным паразитом, М. tuberculosis находится преимущественно в фагосомах макрофагов. Это происходит ещё и потому, что микобактерия туберкулёза способна вырабатывать фермент, ингибирующий слияние фагосо-мы с лизосомами. Из макрофагов микобактерии выходят в лимфатические сосуды, дренирующие лёгкие, и образуют отдельные фокусы в ипсилатеральных лимфатических узлах корня лёгкого. Из них возбудители проникают в грудной проток и могут далее распространяться по кровото-ку в различные органы. Фаза бактериемии бессимптомна. Однако через 2-6 нед. у инфицированного человека развивается гиперчувствительность к возбудителю туберкулёза, приводящая к гранулематозному воспалительному ответу в очагах расположения возбудителя.
Иммунитет при туберкулёзе бывает нестерильным, клеточным, опосредованным Т-лимфоцитами. В благоприятных условиях иммунитет формируется через 4-8 нед. после инфицирования или БЦЖ-вакцинации и отражает наличие клона обученных Т-лимфоцитов. Специфичная для туберкулёза морфологическая реакция (очаг продуктивного воспаления) — туберкулёзная гранулёма (бугорок, туберкул), в центре которой расположен участок творожистого некроза (казеоза), окружённого эпителиоидными и гигантскими (многоядерными) клетками Пирогова-Лангханса. При возникновении заболевания вследствие первой встречи с М. tuberculosis формируется первичный туберкулез (7-10% инфицированных), характеризующийся сначала лимфотропностью, несовершенством иммунного ответа, параспецифическими и обширными перифокаль-ными реакциями, склонностью к генерализации процесса, а в последующем, при формировании иммунитета, возможностью самоизлечения. У лиц, никогда ранее не состоявших на учёте у фтизиатра, при очередном рентгенологическом исследовании может быть обнаружен очаг Гона — обызвествлённый лёгочный компонент первичного туберкулёзного комплекса, не имеющий эпидемиологического значения.
После первичного туберкулёза может возникнуть диссеминированный туберкулёз (гематогенное и лимфогенное распространение), тогда в лёгких обнаруживают очаги продуктивного воспаления. При повторной встрече с М tuberculosis (экзогенная реактивация старых очагов или экзогенная суперинфекция из другого источника), формируется вторичный туберкулёз, носящий органный характер (чаще — лёгкие) и проявляющийся образованием очага, инфильтрата или каверны без вовлечения в процесс лимфатических узлов.
3. Фармакотерапия туберкулеза
Следует подчеркнуть, что туберкулез является инфекционной болезнью, а социально-экономические факторы способствуют его развитию и усугубляют течение туберкулезного процесса. Основным методом лечения туберкулеза является химиотерапия. Терапевтический эффект обусловлен непосредственным влиянием противотуберкулезных препаратов на микобактерии туберкулеза (МБТ) и их уничтожением в организме больного. Степень ингибирующего действия химиопрепаратов зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций противотуберкулезных средств.
Излечение больных туберкулезом зависит от двух взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся популяции микобактерий помощью противотуберкулезных химиопрепаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов. В современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии.
В течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, позволивший определить основные принципы лечения туберкулеза, однако в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии. Под режимом химиотерапии подразумевается выбор определенной комбинации химиопрепаратов, их дозировки, способа использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2-3 приема, пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема химиопрепаратов (ежедневный или интермиттирующий).
3.1 Классификация лекарственных средств, применяемых при лечении туберкулеза
На сегодняшний день группа противотуберкулезных препаратов насчитывает 42 международных названия препаратов, на основе которых выпускается более 210 торговых марок лекарств. Группа противотуберкулезных препаратов за последние 5 лет обновилась в значительной мере (примерно на 25%): тиокарлид, теризидон, моринамид, феназид, глутоксим, капреомицин, флуренизид.
В Украине зарегистрировано 32 препарата для лечения туберкулеза. Однако всего шесть украинских фирм-производителей поставляют на украинский рынок лекарства для лечения туберкулеза: Борщаговский ХФЗ — изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; «Дарница» — изониазид и этамбутол; «Биостимулятор» — пиразинамид и этамбутол, Луганский ХФЗ изониазид, «Стома» — фтивазид, «Монфарм» — этамбутол. Все остальное приходится на долю зарубежных фирм. Таким образом, современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально, необходимо расширять производство отечественных противотуберкулезных препаратов.
источник