В каком году был открыт возбудитель туберкулеза

И. Р. Дорожкова

Московский научно-практический центр борьбы с туберкулёзом

24 марта 2012 г. вся медицинская общественность мира отметила 130-летний юбилей со дня открытия Робертом Кохом возбудителя туберкулёза. Эта дата навсегда вписана в историю медицины и ежегодно используется международными организациями для привлечения к туберкулёзу самого пристального внимания.

Туберкулёз – заболевание, сведения о котором можно почерпнуть в глубине веков. Первые известные в настоящее время сведения о туберкулёзе относятся к каменному веку. Письменные источники древности свидетельствуют о том, что туберкулёз, который в то время назывался чахоткой, был распространённым заболеванием. Сведения о нём содержатся в древнеиндийских сборниках – ведах, относящихся к III тысячелетию до н. э.

В документах древнего Вавилона – кодексе царя Хаммурапи (1792-1750 гг. до н. э.) – приведено первое описание этого заболевания. На контагиозность чахотки впервые указали в своих трактатах Аристотель (384-322 гг. до н. э.) и классик античной медицины римский врач Гален Клавдий (130-210 гг.).

Основоположник античной медицины греческий врач Гиппократ (460-377 гг. до н. э.) описал симптомы туберкулёза и способы его лечения, рекомендовал усиленное питание и пребывание на свежем воздухе. Однако более правильные представления о туберкулёзе начинают появляться только спустя 2 000 лет после работ Гиппократа. Предположения об инфекционной природе туберкулёза были высказаны ещё в середине XVI в. итальянским ученым эпохи Возрождения – врачом, астрономом и поэтом Джироламо Фракасторо (1478-1553 гг.) в работе «О контагии, контагиозных болезнях и лечении» (1546 г.).

Наиболее яркие страницы в эволюции учения о туберкулёзе связаны с именами многих выдающихся учёных прошлого: учёного, философа, врача и поэта Средней Азии Абу Али ибн Сина (Авиценна, 980-1037 гг.); лейденского анатома и клинициста Бейля, впервые заговорившего о «лёгочном бугорке величиной с просяное зерно» (от лат. milium -просо) и применившего термин «милиарный туберкулёз» (1809 г.), и др.

В 1821 г. выдающийся исследователь и клиницист Теофил Гиацинт Лаэннек на основании патологоанатомического исследования трупов людей, погибших от чахотки, пришёл к заключению о единстве происхождения всех многообразных форм этого заболевания и впервые предложил назвать чахотку туберкулёзом (от латинского термина tuberculum – бугорок). Он также описал «творожистую инфильтрацию» как одну из закономерных форм развития чахотки.

К середине XIX в. в учении о туберкулёзе начинает формироваться этиологическое направление. В 1865 г. Вильмен экспериментально получил туберкулёз у животных, которые вдыхали распылённую мокроту больных туберкулёзом людей. Эти эксперименты позволили ему высказать предположение, что заболевание вызывается микроорганизмами: «Лёгочная чахотка, равно как и всякие иные туберкулёзные заболевания, представляет собой специфическое заболевание. Туберкулёз вызывается специфическим вирусом и никаким другим путём». Опубликованные Вильменом выводы вызвали бурю в научных кругах всех стран. Начались интенсивные поиски возбудителя туберкулёза.

Ещё в 1870 г. Баумгартен упорно отстаивал своё убеждение в существовании определённого вирусного возбудителя «жемчужной болезни» рогатого скота, тождественного вирусу туберкулёза человека. 18 марта 1882 г. (за неделю до сенсационного доклада Коха) он демонстрировал препарат гистологического среза органов заражённого туберкулёзом кролика, в котором под микроскопом был виден возбудитель заболевания. Открытие носилось в воздухе! Баумгартен увидел возбудитель, но пока ещё не смог «взять его в руки».

И, наконец, поиски увенчались выдающимся успехом! Спустя неделю после демонстрации Баумгартена Роберт Кох сообщил об открытии им «туберкулёзной палочки». Кох применил для её выявления разработанный им особый метод окраски везувином и метиленовым синим, с помощью которого были обнаружены основные свойства возбудителя туберкулёза – его кислото-, спирто- и щёлочеустойчивость. Р. Коху удалось не только увидеть возбудитель туберкулёза под микроскопом, но и выделить его в чистой культуре из мокроты больных туберкулёзом людей, а также из органов больных туберкулёзом и экспериментально заражённых животных (крупного рогатого скота, лошадей, овец, коз, обезьян, кур и морских свинок).

24 марта 1882 г. на заседании Берлинского физиологического общества Р. Кох сделал доклад «Этиология туберкулёза», в котором привёл неоспоримые данные в пользу инфекционной природы заболевания, описал и продемонстрировал морфологию возбудителя, его тинкториальные свойства и патогенность.

Заключая свой доклад, он сказал: «До сих пор говорят, что чахотка передаётся по наследству как хроническая дистрофия. Это неправда. Чахотка – инфекционное заболевание, она никогда не передавалась по наследству. Готовность к болезни особенно велика в ослабленных, находящихся в дурных условиях организмах. Пока имеются на земле трущобы, куда не проникает луч солнца, чахотка будет и дальше существовать. Солнечные лучи – смерть для бациллы туберкулёза. Я предпринял свои исследования в интересах здоровья людей. Самое большое, что может сделать учёный, – принести посильную пользу людям. Ради этого я и трудился. Я надеюсь, что мои труды помогут врачам повести планомерную борьбу с этим страшным бичом человечества».

По словам И. И. Мечникова, сообщение Р. Коха произвело «неописуемое, неизгладимое впечатление». Оно квалифицировалось как открытие века. В честь Р. Коха возбудитель туберкулёза получил название «бацилла Коха» (Bacillus Kochii). Именно это открытие принесло Роберту Коху мировую славу. За это открытие в 1905 г. Роберт Кох был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

10 апреля 1882 г. в журнале Berliner Klinische Wochenschrift была опубликована статья Р. Коха «Этиология туберкулёза», в которой представлены всесторонняя характеристика «бациллы Коха», её характерные морфологические, культуральные и патогенные свойства. Основные положения этой статьи сохранили своё значение до настоящего времени.

Роберт Кох – блестящий исследователь, обогативший науку о патогенных микроорганизмах не только открытием возбудителя туберкулёза. Ему принадлежат открытия возбудителя холеры, эпидемиологического значения спор сибирской язвы, работы по этиологии раневых инфекций, малярии, брюшного тифа. В 1890 г. он впервые получил туберкулин и предложил в диагностических целях делать подкожную пробу с введением туберкулина.

Р. Кох разработал целый ряд важнейших принципиально новых методов микробиологических исследований: способы окраски микробов и применения анилиновых красителей, использования иммерсионных систем для микроскопического исследования; осуществил введение метода микрофотографии; определил принципы изучения экспериментальных инфекций и др. Им были сформулированы критерии, позволяющие установить и доказать этиологию инфекционных заболеваний – знаменитые «постулаты, или триада Коха», заложившие основы доказательства этиологической роли того или иного возбудителя и навсегда вошедшие в мировую практику экспериментальной микробиологии.

Согласно этому постулату специфичность и этиологическая принадлежность возбудителя подтверждаются следующей триадой:

Микроб всегда должен выделяться из организма больного.
Микроб должен быть получен в чистой культуре.
Введение чистой культуры этого микроба экспериментальному животному должно вызывать именно то заболевание, при котором он был выделен от больного».

Почти 30 лет своей творческой жизни Роберт Кох посвятил изучению туберкулёзной инфекции. В 1891 г. в г. Берлине был открыт Институт инфекционных болезней, и Р. Кох был его бессменным директором вплоть до 1904 г. В марте 1982 г. в честь столетия со дня открытия Р. Коха правительством ГДР был организован Конгресс с участием международной научной общественности, на который были приглашены учёные всего мира, работавшие в области изучения возбудителя туберкулёза и внёсшие свой вклад в решение этой проблемы.

Из Советского Союза на Конгресс были приглашены с докладами 8 человек: М. М. Авербах (ЦНИИТ М3 СССР), В. И. Голышевская (ЦНИИТ М3 СССР), И. Р Дорожкова (ЦНИИТ М3 СССР), В. М. Жданов (НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР), Н. М. Макаревич (ЦНИИТ М3 СССР), В. М. Силласту (Рижский Республиканский ПТД), А. Г. Хоменко (ЦНИИТ М3 СССР), Т. Б. Яблокова (ГИНК им. Л. А. Тарасевича). В честь этого события докладчики были награждены памятными медалями. 24 марта 1982 г. во время празднования в Берлине был открыт памятник Р. Коху, а в здании Института патофизиологии, в котором Р. Кох в 1882 г. сделал своё сообщение, был открыт музей Р. Коха и установлена мемориальная доска.

Столетний юбилей открытия Р. Коха был отмечен во всём мире. В нашей стране была организована специальная конференция, и в журнале «Проблемы туберкулёза» (1982, № 3) напечатана передовая статья, посвящённая Р. Коху. В течение своей жизни Р. Кох воспитал целую плеяду талантливых учеников, которые впоследствии стали известными всему миру учёными в области медицины – это Гаффки, Лефлер, Велш, Эрлих, Вассерман и др.

В статье «Эволюция взглядов на микобактерии туберкулёза», посвящённой 75-летней годовщине со дня открытия возбудителя туберкулёза, профессор А. И. Каграманов отметил: «Со времени открытия Робертом Кохом туберкулёзной палочки её специфическая роль в этиологии туберкулёза остаётся неоспоримой и твёрдо доказанной. Однако если в период открытия возбудителя туберкулёза Коху и его современникам казалось, что проблема этиологии туберкулёза разрешена окончательно, то уже ближайшие исследования выявили в этой области так много новых и постоянно возникающих вопросов, что день открытия возбудителя туберкулёза по существу можно считать днём начала его многостороннего экспериментального изучения».

Работы основоположников отечественной медицины и биологии Н. И. Пирогова (1810-1881), И. И. Мечникова (1845-1916), Н. Я. Чистовича (1860-1926), Л. А. Тарасевича (1868-1927), Н. Ф. Гамалеи (1859-1949) и других позволили установить сущность туберкулёза как болезни. На протяжении почти 130 лет, прошедших со дня открытия возбудителя туберкулёза, он продолжает оставаться предметом всестороннего углублённого изучения во всём мире. За эти годы в области медицины, бактериологии и фтизиатрии были сделаны и другие не менее выдающиеся открытия. Однако при туберкулёзе все успешные исследования неизменно связаны с работами учеников и последователей Коха, известных микробиологов, основавших свои школы и передававших эстафету познания возбудителя туберкулёза из поколения в поколение.

Раздел микробиологии, посвящённый кислотоустойчивым микобактериям, обогатился огромным количеством разносторонних исследований и превратился в одну из самых изученных и важных глав микробиологии, что нашло своё отражение в выделении микробиологических исследований в отдельный раздел «Микобактериология». За прошедшее время взгляды на возбудитель туберкулёза претерпели значительную эволюцию, и рамки наших познаний в этой области с каждым днём раздвигаются все шире.

Первоначально Р. Кох и его последователи считали, что как у человека, так и у животных заболевание вызывается одним возбудителем. Позднее, в 1901 г., на конгрессе фтизиатров в г. Лондоне Кох высказал мнение, что «бугорчатка у человека» не тождественна «жемчужнице крупного рогатого скота», а, следовательно, нет необходимости оберегать человека от заражения бугорчаткой крупного рогатого скота. Однако в последующих исследованиях, проведённых Кохом и др., было установлено, что хотя возбудитель заболевания крупного рогатого скота и отличается от возбудителя туберкулёза человека и адаптировался к животным, но вместе с тем он способен вызывать туберкулёз у человека.

В 1889 г. Rivolta установил разницу в свойствах возбудителей туберкулёза птиц и млекопитающих. Он показал, что патологический материал от больной туберкулёзом курицы не вызывает генерализованный туберкулёз у заражённых им морских свинок. Это позволило Rivolta высказать предположение, что возбудители туберкулёза птиц и туберкулёза млекопитающих не идентичны. Позднее Weber и Bolinger (1904), а в 1907 г. L. Rabinowitsch установили, что возбудитель туберкулёза птиц значительно больше отличается от микобактерий, вызывающих туберкулёз у человека, и от возбудителя туберкулёза крупного рогатого скота, чем два этих вида микобактерий отличаются друг от друга. Эти данные заставили Коха изменить своё мнение об идентичности возбудителей туберкулёза млекопитающих и птиц.

Н. Ф. Гамалея и И. Страус (1891 г.) изучали свойства человеческих и птичьих микобактерий туберкулёза (МВТ) и нашли между ними культуральные и патогенные отличия. Н. Ф. Гамалея первым выдвинул понятие о разных видах возбудителя туберкулёза. Возбудители туберкулёза птиц и человека отнесены им к разным видам бактерий, вызывающих туберкулёз.

Таким образом, начало XX в. ознаменовалось установлением факта существования различных по своим биологическим характеристикам и патогенности видов возбудителей туберкулёза человека, крупного рогатого скота и птиц. В последующем этим возбудителям были присвоены названия Mycobacterium tuberculosis humanus, Mycobacterium bovis и Mycobacterium avium. Позднее последний вид был отнесён к нетуберкулёзным микобактериям.

Тематика выполненных за прошедшие годы исследований чрезвычайно разнообразна. Многочисленные работы посвящены техническим и методическим аспектам диагностики, выделения, дифференциации и идентификации микобактерий, разработке методов определения их лекарственной чувствительности, прогрессивно развивающимся молекулярно-генетическим исследованиям. Однако наибольшее количество исследований за прошедшие 130 лет было посвящено вопросам изменчивости микобактерий, развивающейся под влиянием факторов внешней среды. На протяжении более столетия не прекращалось разностороннее изучение природы, морфологии, характерных свойств и биологических особенностей МВТ. Эти исследования позволили установить, что понятие о возбудителе туберкулёза далеко не исчерпывается классическим описанием, данным R Кохом.

R Кох был убеждённым мономорфистом, сторонником постоянства микробных видов. Между тем уже вскоре после открытия Коха его ученики F. Nocard и Н. Roux указали на наличие в старых культурах ветвящихся форм, иногда заканчивающихся колбовидными вздутиями, а в 1988 г. И. И. Мечников описал нитевидные мицелиеподобные формы с разветвлениями и вздутиями не только в культурах, но и в мокроте больных, а также обнаружил их в селезёнке заражённого туберкулёзом воробья.

Патогенные кислотоустойчивые микобактерии, как и все другие микроорганизмы, находясь в постоянном взаимодействии с внешней средой, при изменении условий существования подвергаются изменчивости. При этом изменения морфологических, культуральных, биологических и других свойств могут быть как временными, которые при восстановлении условий внешней среды исчезают, так и глубокими необратимыми, приводящими к образованию нового вида. Последние могут быть связаны с изменением типа обмена веществ и возникновением новых признаков, передающихся по наследству.

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что ни один из известных возбудителей инфекционных заболеваний не обладает таким многообразием форм существования, такой чрезвычайно широкой вариабельностью морфологии (полиморфизмом) и таким широким диапазоном изменчивости биологических свойств (плеоморфизмом), какие демонстрируют МВТ.

Изменчивость МВТ может проявляться в самых разнообразных формах:

морфологическая изменчивость (колбообразные, мицелиеподобные, ветвистые, дифтероидные, кокковые, вирусоподобные, или фильтрующиеся, L-трансформированные и другие формы);
тинкториальная изменчивость – изменения отношения к красящим веществам;
культуральная изменчивость – изменения морфологии и окраски колоний при росте на искусственных питательных средах;
физиологическая изменчивость – утрата некоторых физиологических функций и метаболической активности;
биологическая изменчивость – изменения степени вирулентности в сторону повышения или, наоборот, понижения её вплоть до полной утраты и др.

История изучения возбудителя туберкулёза изобилует работами, в которых описаны разнообразные формы изменчивости возбудителя: туберкулёзный вирус или зёрна Муха, описанные в начале века; «чёрные» и «красные» осколки Шпенглера; целая серия исследований некислотоустойчивых вариантов микобактерий, начало изучению которых положил в 1897 г. I. Ferran, впервые сообщивший о подобных формах. Позднее этой форме изменчивости возбудителя туберкулёза посвятили свои исследования С. А. Кумбари, Б. Л. Мазур, Ю. К. Вейсфейлер и др. Широкое развитие это направление получило в 50-60-х годах в работах ленинградской школы микробиологов под руководством В. Н. Космодамианского.

Этиология, патогенез, иммунология, микробиологическая диагностика, эпидемиология, терапия и профилактика заболеваний, связанных с необычными инфекционными агентами, явились предметом активных настойчивых исследований значительного числа лабораторий во многих странах мира. Развитие учения об изменчивости бактерий имеет богатую предысторию и историю: первая связана с проблемой гетероморфизма бактерий и открытием фильтрующихся форм, вторая – с открытием первого представителя семейства Mycoplasmataceae – возбудителя плевропневмонии рогатого скота и L-форм бактерий.

В 1894 г. Н. Ф. Гамалея открыл явление гетероморфизма у бактерий, описав формы гетероморфного роста холерного вибриона, полученные под влиянием солей лития. Формы гетероморфного роста были получены им у многих видов бактерий при воздействии разнообразных физических и химических агентов. Гетероморфизм является одной из форм биологических реакций бактерий, способствующих выживанию и сохранению вида в условиях кратковременного неблагоприятного воздействия некоторых физических, химических или биологических факторов. При их длительном воздействии или увеличении дозировки может наступить гибель гетероморфных форм или их распад на субмикроскопические фильтрующиеся структуры. При устранении действия, вызвавшего образование гетероморфных форм, они могут легко реверсировать в исходный бактериальный вид.

В учении о возбудителе туберкулёза, вероятно, нет более спорной и многосторонне изученной проблемы, чем вопрос о фильтрующихся формах, впервые описанных в 1910 г. A. Fontes. Этой проблеме посвящено максимальное количество исследований, скептических отзывов и восторженных рассуждений. Изучению этой формы возбудителя туберкулёза посвящены многочисленные работы крупнейших бактериологов мира: В. А. Любарского, А. И. Тогуновой, Л.А. Тарасевича, М. В. Триус и А. С. Хольцмана, М. М. Цехновицера, A. Calmette и его сотрудников, Р. Hauduroy, J. Valtis, A. Vaudremer и др., а также Г. П. Калины и многих других, доказавших возможность образования фильтрующихся форм у разных видов бактерий.

Работами этих исследователей было показано, что фильтрующиеся формы микобактерий, проходящие через фильтры Беркфельда и Шамберлана L2 И L3, обладают очень слабой биологической активностью, не вызывая типичных для бактериальных форм возбудителя (туберкулёза, дизентерии, брюшного тифа и др.) тканевых изменений у экспериментальных животных. Только путём повторных пассажей через организм животных иногда удавалось выделить бактериальные палочковидные особи, аналогичные первоначальному возбудителю заболевания.

Приведённые факты показывают, что существование невидимых фильтрующихся форм не вызывает сомнения, однако природа их остаётся ещё окончательно нераскрытой. МБТ не представляют в этом отношении исключения, а, напротив, являются весьма удобной и перспективной биологической моделью для изучения различных форм изменчивости возбудителя, описанных уже давно или в последнее время.

Параллельно с изучением фильтрующихся форм различных микроорганизмов развитие микробиологии шло и в несколько другом направлении. Феноменом, сходным с гетероморфным ростом бактерий, является образование так называемых сферопластов, возникающих при некоторых внешних воздействиях. В процессе образования сферопластов так же, как и гетероморфных форм, наблюдаются изменение формы и увеличение размеров бактериальных клеток до крупных шаров. Сферопласты, как и гетероморфные формы, могут в соответствующих условиях переходить в L-формы или при устранении фактора, вызвавшего их образование, реверсировать в культуры исходного вида. В отличие от гетероморфных форм они образуются лишь в условиях жидкой среды и повышенного осмотического давления при действии факторов, блокирующих синтез клеточных стенок.

Импульсом для активного продолжения исследований по данному направлению послужило открытие в 1935 г. английской исследовательницей Е. Klieneberger L-форм бактерий. Эти формы бактерий, отличающиеся целым рядом характерных признаков, были обнаружены Е. Klieneberger в культуре Streptobacillus moniliformis. Автор назвала их L-формами в честь Института им. Листера, в котором она работала.

После первого сообщения Е. Klieneberger также прошли уже десятилетия. За это время
было убедительно показано, что L-трансформация может быть достигнута не только в воспроизводимых in vitro опытах по воздействию на микроорганизм антибиотиков и поверхностно активных веществ, но и то, что L-формы являются достаточно часто встречающейся формой существования бактерий в условиях заражённого организма. Это положение было особенно полно продемонстрировано на многочисленных примерах индукции L-форм различных бактерий in vitro в пробирках и в культурах клеток, в способности вызывать патологический процесс, персистировать (т. е. бессимптомно переживать) и реверсировать в условиях живого организма в исходный бактериальный вид.

Открытие L-форм бактерий принадлежит Е. Klieneberger, однако выяснение биологической сущности явления L-трансформации и его конечного выражения – образования L- форм – является несомненной заслугой американского исследователя L. Dienes. В 1960 г. вышла обзорная статья Е. Klieneberger-Nobel, в которой охарактеризованы некоторые патогенные виды микоплазм и L-форм бактерий.

В нашей стране наиболее широкие и всесторонние исследования проблемы L-форм бактерий связаны с именами академика АМН СССР В. Д. Тимакова и профессора Г. Я. Каган. В. Д. Тимаков считал: «L-формы и субмикроскопические элементы бактерий служат проявлением функциональной мобильности и пластичности бактериальных клеток. Их можно охарактеризовать как закономерную своеобразную форму адаптации к изменившимся условиям среды обитания… Возможность образования L-форм в организме, их сохранение и способность к реверсии в исходный вид бактерий при одновременном восстановлении признака вирулентности могут иметь важное значение в патогенезе рецидивов при острых и хронических инфекционных заболеваниях».

В 1961 г. по этой проблеме была опубликована первая монография В. Д. Тимакова и Г. Я. Каган «Биология L-форм бактерий», в которой авторы привели сведения о морфогенезе L-форм разных видов бактерий, представили их морфологическую и биологическую характеристику, сведения о реверсии и стабилизации L-форм, а также результаты сравнительного анализа фильтрующихся форм бактерий и субмикроскопических фильтрующихся элементов L-вариантов бактерий.

Во многих странах мира началось интенсивное изучение биологии L-форм различных микроорганизмов и их роли в патологии; 50-60-е годы XX в. ознаменовались потоком сообщений об открытии и выделении L-форм и других дефектных по клеточной стенке вариантов бактерий при целом ряде инфекционных заболеваний. L-формы МБТ и их патогенетическая роль были предметом углублённых научных исследований L. Н. Mattman et al. в США и С. Р. Xalabarder в Испании.

В 1968 г. по инициативе президента АМН СССР академика В. Д. Тимакова и директора ЦНИИТ М3 СССР академика АМН СССР Н. А. Шмелёва Президиум Академии медицинских наук СССР принял решение об организации в Центральном научно-исследовательском институте туберкулёза М3 СССР под руководством академика АМН СССР Н. А. Шмелёва специальной академической группы сотрудников для изучения проблемы L-форм МБТ. Исследования по изучению L-форм МБТ широко проводились в ЦНИИТ М3 СССР с 1968 по 1995 г., и результаты их неоднократно докладывались на международных и отечественных форумах.

В результате этой работы было получено много новых сведений о дефектных по клеточной стенке формах возбудителя туберкулёза; разработаны методы L-трансформации МБТ in vitro и in vivo, методы и питательные среды для выделения L-форм МБТ из диагностического материала, иммунофлюоресцентный метод выявления L-форм МБТ в патологическом материале; описаны биологические свойства L-форм микобактерий и вызываемые ими морфологические реакции; установлена патогенетическая роль L-форм при различных формах туберкулёза; описаны изменения метаболической активности в сторону более низкого энергетического уровня, способствующие переходу в персистирующие (латентные) формы и пр.

Установлено ранее неизвестное явление длительного персистирования (бессимптомного переживания) живого ослабленного изменённого возбудителя в остаточных туберкулёзных изменениях ранее инфицированных и практически здоровых в отношении туберкулёза людей. Доказано, что основной формой персистирования возбудителя у взрослых людей являются L-формы МБТ способные многие годы персистировать в организме и, сохраняя антигенные свойства, вызывать иммунологические сдвиги, поддерживая сбалансированное равновесие между патогенным агентом и иммунобиологической системой.

В случае нарушения иммунного статуса L-формы микобактерий способны в организме излеченных от туберкулёза пациентов реверсировать в исходные бактериальные формы М. tuberculosis с присущей им вирулентностью и вызывать реактивации и эндогенные рецидивы туберкулёзного процесса. В ЦНИИТ М3 СССР была проведена серия исследований по изучению частоты обнаружения и роли L-форм микобактерий при различных формах туберкулёзного процесса:

у «абациллированных» больных, получавших длительное лечение и излеченных от туберкулёза;
при впервые выявленном деструктивном туберкулёзе лёгких;
при хроническом деструктивном туберкулёзе;
при ограниченном недеструктивном туберкулёзе;
при туберкулёмах лёгких;
при малых формах туберкулёза лёгких;
как этиологический фактор «стерильных» эмпием плевры;
при туберкулёзе периферических лимфатических узлов;
при туберкулёзном менингите;
при химиотерапии больных туберкулёзом;
как показатель активности специфического процесса и др.;
как дополнительный признак при дифференциальной диагностике туберкулёза;
при аллергических реакциях организма.

Одновременно было открыто и доказано неизвестное ранее «явление L-трансформации микобактерий BCG в организме вакцинированных детей»; изучены формы персистирования микобактерий вакцины BCG; получена реверсия выделенных из вакцинальных рубчиков и регионарных лимфатических узлов L-форм в микобактерии исходной вакцины, и доказана принадлежность ревертантов к вакцинному штамму М. bovis BCG. Изучены этиология, патогенез и причины развития хронических лимфаденитов у детей после внутрикожной вакцинации BCG.

В 1976 г. Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР зарегистрировал научное открытие № 180, авторы которого Н. А. Шмелёв, И. Р. Дорожкова, 3. С. Земскова «установили неизвестное ранее явление трансформации микобактерий BCG в организме вакцинированных детей в L-формы микобактерий BCG, способные длительно персистировать в организме вакцинированных и вызывать клеточные реакции, присущие вакцине BCG, а при различных неблагоприятных для макроорганизма условиях быть этиологическим фактором хронического вакцинального лимфаденита» (диплом Госкомитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР № 180 от 23.ХП.1976 г.).

В то же время во многих странах мира проводили интенсивные исследования по изучению L-форм самых разнообразных микроорганизмов и их роли в патологии человека и животных при различных воспалительных заболеваниях: гнойном менингите и менингоэнцефалите, при сепсисе, септическом эндокардите, ангинах, ревматизме, бруцеллёзе, лептоспирозе, заболеваниях мочеполовой сферы человека и другой патологии, вызванной разнообразными микроорганизмами.

Почти одновременно с открытием у бактерий явления гетероморфизма и фильтрующихся форм (конец XIX и начало XX в.) была обнаружена группа микроорганизмов, содержащих фильтрующиеся способные к размножению формы – семейство Mycoplasmataceae, представители которого чрезвычайно близки к стабильным L-формам. Вопрос о критериях дифференциации стабильных L-форм от микоплазм и элементарных фильтрующихся структур микоплазм от вирусов имеет первостепенное значение не только для выяснения теоретических вопросов филогенеза разных групп микроорганизмов, но и для чисто утилитарных целей микробиологической диагностики и идентификации инфекционных агентов, обнаруживаемых в патологическом материале и, к сожалению, иногда неидентифицируемых.

За большой цикл работ (1961-1973), посвящённых разностороннему изучению биологических свойств и патогенных потенций, роли в патологии, диагностике и лечении инфекционных заболеваний, вызываемых гетероморфными формами микроорганизмов (фильтрующихся, L-трансформированных, микоплазм), а также за создание научной школы микробиологов и генетиков академик АМН СССР В. Д. Тимаков и профессор Г. Я. Каган в 1974 г. были удостоены Ленинской премии СССР.

Постановлением Центрального Комитета КПСС и Совета Министров СССР от 28 октября 1982 г. за цикл работ по клиническому значению L-трансформации, лекарственной устойчивости и количественных изменений микобактериальной популяции в процессе химиотерапии туберкулёза сотрудникам ЦНИИТ М3 СССР члену-корреспонденту АМН СССР А. Г. Хоменко, профессорам И. Р. Дорожковой, 3. С. Земсковой и сотрудникам 1-го Московского медицинского института им. И. М. Сеченова профессору М. М. Дыхно, д.м.н. 3. Н. Кочемасовой, к.м.н. Д. Я. Бакановой и Н. Г. Кассирской была присуждена Государственная премия СССР.

До настоящего момента вопросы изучения изменчивости бактерий не сходят с повестки дня современной микробиологии. Усиленно разрабатываются экспериментальные подходы к установлению морфологических (на уровне изучения субструктур), химических, биофизических, генетических и других критериев диагностики и идентификации инфекционных агентов и разработки эффективных мер борьбы с ними. Можно надеяться, что разработка критериев таксономической дифференциации микоплазм и L-форм бактерий в недалёком будущем будет завершена.

Сравнительный анализ биологических свойств фильтрующихся и L-форм разных видов бактерий, результаты которого были опубликованы в 1967 г. ведущими микробиологами СССР и США, активно занимавшимися этой проблемой, позволил сформулировать следующее положение: «Фильтрующиеся формы, образующиеся при распаде бактериальных клеток, во многом сходны с субмикроскопическими структурными элементами L-форм. Одинаковые размеры, обусловливающие их прохождение через бактериальные фильтры и осаждение при центрифугировании на больших скоростях, сходство морфологии, замедленный процесс регенерации и неполная реверсия биологических признаков исходных культур – это свойства, сближающие фильтрующиеся формы бактерий с фильтрующимися элементами L-форм».

В 80-х годах прошлого столетия в результате проведённых В. И. Голышевской исследований было установлено, что при химиотерапии экспериментального деструктивного туберкулёза, а также после прекращения лечения в фильтратах гомогенатов из стенки каверн, пропущенных через бактериальные фильтры с размером пор 0,2 мкм, с постоянством обнаруживались очень мелкие округлые формы МБТ с утолщённой стенкой, которым автор присвоил название «ультрамелких» форм. Путём многократных биологических пассажей удавалось добиться их реверсии в классическую палочковидную форму МБТ.

Вышеприведённое положение о близости фильтрующихся форм бактерий с фильтрующимися элементами L-форм позволяет высказать предположение, что так называемые «ультрамелкие» формы МБТ являются ничем иным, как фильтрующимися элементами L-форм М. tuberculosis. В пользу этого утверждения свидетельствует наличие у описанных «ультрамелких форм» всех перечисленных выше признаков совпадения двух этих категорий изменённых форм возбудителя туберкулёза.

В 1981 г. в монографии «L-формы бактерий» С. В. Прозоровский, Л. Н. Кац, Г. Я. Каган констатировали: «…в настоящее время можно считать доказанной возможность существования бактерий большинства микробных видов в виде двух форм, имеющих принципиально различную структурную организацию:

бактериальных форм с полноценной клеточной стенкой и
L-форм бактерий с дефектной клеточной стенкой или без неё».

В последнее время учёные всего мира вновь обратили внимание на проблему персистирования возбудителя, получившую название «латентный туберкулёз» (более правильно было бы говорить о «латентной туберкулёзной инфекции»). Наличие латентной туберкулёзной инфекции рассматривается как показатель инфицирования микобактериями и основная предпосылка эндогенной реактивации туберкулёза. Феномен персистенции бактерий и её патогенетического значения вызывает повышенный интерес во всём мире.

Хорошо известно, что бактерицидные препараты активны только в отношении бактериальных форм и не оказывают повреждающего воздействия на возбудитель, находящийся в метаболически неактивном состоянии персистенции, в котором его удерживает иммунная система. В то же время при ослаблении иммунной защиты макроорганизма наличие у L-форм возбудителя туберкулёза потенциальной способности к реверсии в вирулентную бактериальную культуру и способность к длительному бессимптомному переживанию в макроорганизме ставят вопрос о патогенетической роли этих форм в эндогенной реактивации туберкулёзного процесса, о чём ещё в 70-90 годах прошлого столетия говорили отечественные учёные и, прежде всего, сотрудники ЦНИИТ М3 СССР, их ученики и последователи.

Ныне, спустя несколько десятилетий, проблема персистирования возбудителя как основная предпосылка эндогенной реактивации туберкулёза привлекает внимание фтизиатров мира. Эта проблема, с одной стороны, фундаментальная, касающаяся как способности возбудителя туберкулёза сохранять жизнеспособность в различных условиях существования, так и механизмов иммунного ответа человеческого организма, с другой – это актуальная практическая проблема, поскольку предотвращение развития клинически выраженного туберкулёза у инфицированных лиц представляется (особенно в условиях широкого распространения ВИЧ-инфекции) гораздо более перспективным путём предотвращения распространения туберкулёза, чем декларируемое Всемирной организацией здравоохранения «быстрое излечение заразных больных интенсивными курсами терапии».

В заключение следует отметить, что изложенная история изучения МВТ и форм их изменчивости далека от завершения. В настоящее время противостояние человека и возбудителя туберкулёза находится на пике своего развития. Под влиянием обострившейся в последнее время эпидемической ситуации проблема борьбы с туберкулёзом и его возбудителем приобретает всё новые направления, обусловленные возникновением и развитием новых форм биологической изменчивости МВТ. Продолжаются поиски методов ускоренной диагностики туберкулёза, выявления и выделения возбудителя. Вновь на повестке дня – вопросы ускоренного обнаружения МВТ в диагностическом материале и определения лекарственной чувствительности с помощью микобактериофагов.

Это особая страница микобактериологии, развитие которой на протяжении последних 50 лет связано с большими методическими трудностями, однако перспективы этого направления как в плане диагностики, так и лечения туберкулёза несомненны. Всё большего внимания и изучения требует относительно новый вид изменчивости М. tuberculosis – развитие устойчивости к лекарственным препаратам и дезинфицирующим средствам, в борьбе с которыми возбудитель туберкулёза формирует новые виды лекарственной устойчивости – множественной (MDR), широкой (XDR), чрезвычайной (XXDR).

Оформилось и выделилось в отдельную ветвь микобактериологии новое направление, занимающееся изучением нетуберкулёзных микобактерий, вызывающих микобактериозы. Значение этой патологии резко возросло на фоне распространения ВИЧ-инфекции и многих других заболеваний и состояний, при которых развиваются нарушения иммунитета. Широкое развитие и практическое применение получили молекулярно-биологические методы исследования, которым, несомненно, принадлежат многообещающие перспективы в разрешении многих важных проблем микобактериологии и фтизиатрии.

Приведённые данные свидетельствуют о том, что изменчивость возбудителя не имеет границ. В свою очередь, человек противопоставляет микробу новые достижения мировой мысли:

новые автоматизированные системы;
высокотехнологичные методы;
углублённое изучение биологии и генетики возбудителя на молекулярном уровне и пр.

На данном этапе развития науки противостояние человека и возбудителя продолжается.

источник

Туберкулез – хроническая инфекция, вызываемая бактериями Mycobacterium tuberculosis complex. При поражении туберкулезными микобактериями чаще всего страдают органы дыхания, кроме того, встречается туберкулез костей и суставов, мочеполовых органов, глаз, периферических лимфоузлов. Диагностика туберкулеза состоит в проведении туберкулиновой пробы, рентгенологического исследования легких, выявлении микобактерий туберкулеза в мокроте, смывах с бронхов, отделяемом кожных элементов, дополнительном инструментальном обследовании пораженных туберкулезом органов. Лечение туберкулеза представляет собой комплексную и длительную системную антибиотикотерапию. По показаниям проводится хирургическое лечение.

Mycobacterium tuberculosis complex представляет собой группу видов бактерий, способных вызывать у человека туберкулез. Наиболее часто возбудителем является Mycobacterium tuberculosis (устар. – палочка Коха), представляет собой грамположительные кислотоустойчивые палочки семейства актиномицетов, рода микобактерий. В редких случаях туберкулез вызывается другими представителями этого рода. Эндотоксинов и экзотоксинов не выделяют.

Микобактерии крайне устойчивы к воздействию окружающей среды, длительно сохраняются вне организма, но погибают под воздействием прямого солнечного света и ультрафиолетового облучения. Могут образовывать маловирулентные L-формы, способствующие при присутствии в организме формировать специфический иммунитет без развития заболевания.

Резервуаром инфекции и источником заражения туберкулезом являются больные люди (чаще всего заражение происходит при контакте с больными туберкулезом легких в открытой форме – когда туберкулезные бактерии выделяются с мокротой). При этом реализуется респираторный путь заражения (вдыхание воздуха с рассеянными бактериями). Больной с активным выделением микобактерий и выраженным кашлем способен в течение года заразить более десятка человек.

Инфицирование от носителей со скудным выделением бактерий и закрытой формой туберкулеза возможно только при близких постоянных контактах. Иногда случается заражение алиментарным (бактерии попадают в пищеварительный тракт) или контактным путем (через повреждения кожных покровов). Источником заражения может стать больной крупнорогатый скот, домашняя птица. Туберкулез при этом передается с молоком, яйцами, при попадании испражнений животных в водные источники. Далеко не всегда попадание туберкулезных бактерий в организм вызывает развитие инфекции. Туберкулез – заболевание, зачастую связанное с неблагоприятными условиями жизни, снижением иммунитета, защитных свойств организма.

В течении туберкулеза выделяют первичную и вторичную стадии. Первичный туберкулез развивается в зоне внедрения возбудителя и характеризуется высокой чувствительности к нему тканей. В первые же дни после заражения активизируется иммунная система, вырабатывая специфические антитела для уничтожения возбудителя. Чаще всего в легких и внутригрудных лимфоузлах, а при алиментарном или контактном пути инфицирования – и в желудочно-кишечном тракте и коже, формируется очаг воспаления. При этом бактерии могут рассеиваться с током крови и лимфы по организму и формировать первичные очаги в других органах (почках, костях, суставах). Вскоре первичный очаг заживает, а организм приобретает стойкий противотуберкулезный иммунитет. Однако при снижении иммунных свойств (в юношеском или старческом возрасте, при ослаблении организме, синдроме иммунодефицита, гормональной терапии, сахарном диабете и др.) происходит активизация инфекции в очагах и развивается вторичный туберкулез.

Туберкулез различают на первичный и вторичный. Первичный в свою очередь может быть долокальным (туберкулезная интоксикация у детей и подростков) и локализованным (первичный туберкулезный комплекс, представляющий собой очаг в месте проникновения инфекции, и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов).

Вторичный туберкулез различается по локализации на легочные и нелегочные формы. Легочный туберкулез в зависимости от распространенности и степени поражения бывает милиарный, диссеминированный, очаговый, инфильтративный, кавернозный, фиброзно-кавернозный, цирротический. Также выделяют казеозную пневмонию и туберкулему. В качестве отдельных форм выделен туберкулезный плеврит, эмпиема плевры и саркоидоз.

Вне легких встречается туберкулез головного и спинного мозга и мозговых оболочек, туберкулез кишечника, брюшины, мезентериальных лимфоузлов, костей, суставов, почек, половых органов, молочных желез, кожи и подкожной клетчатки, глаз. Иногда отмечается поражение других органов. В развитии туберкулеза выделяют фазы инфильтрации, распада, обсеменения, рассасывания, уплотнения, рубцевания и обызвествления. В отношении выделения бактерий различают открытую форму (с выделением бактерий, МБТ-положительную) и закрытую (без выделения, МБТ-отрицательную).

В силу многочисленности клинических форм, туберкулез может проявляться самыми разнообразными симптомокомплексами. Течение заболевания хроническое, обычно начинается постепенно (долгое время может протекать бессимптомно). Со временем, проявляются симптомы общей интоксикации – гипертермия, тахикардия, слабость, снижение работоспособности, потеря аппетита и похудание, потливость. При прогрессировании инфекции и ее распространении по организму интоксикация может быть довольно интенсивной. Больные значительно теряют в массе тела, черты лица заостряются, появляется болезненный румянец. Температура тела не поднимается выше субфебрильных цифр, но держится продолжительное время. Лихорадка возникает только в случае массивного поражения.

Туберкулез легких, как правило, сопровождается кашлем (первоначально сухим), обостряющимся ночью и с утра. Существование упорного кашля на протяжении более чем трех недель является тревожным симптомом, и следует в таких случаях обязательно обращаться к врачу. При прогрессировании заболевания может появляться кровохарканье. Туберкулез легких может осложниться опасным для жизни состоянием – легочным кровотечением.

Туберкулез других органов и систем случается намного реже и выявляется, как правило, после исключения других патологий.

Туберкулез мозговых оболочек и головного мозга. Развивается постепенно на протяжении 1-2 недель, чаще всего у детей и лиц с иммунодефицитом, у больных сахарным диабетом. Первоначально, помимо симптомов интоксикации, появляются расстройства сна, и головные боли, со второй недели заболевания присоединяется рвота, головная боль становится интенсивной и упорной. К концу первой недели отмечается менингеальная симптоматика (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского), неврологические расстройства.
Туберкулез органов пищеварительного тракта характеризуется сочетанием общей интоксикации с нарушением стула (запоры, чередующиеся с поносами), симптоматикой диспепсии, болью в животе, иногда кровянистыми примесями в кале. Туберкулез кишечника может способствовать развитию непроходимости.
Туберкулез костей, суставов и позвоночника. При туберкулезе суставов отмечается симптоматика артритов (боль в пораженных суставах, ограничение в подвижности), При поражении костей отмечается их болезненность, склонность к переломам.
Туберкулез органов мочеполовой системы. При локализации очага инфекции в почках больные отмечают симптоматику нефрита, боль в спине, возможно появление крови в моче. Довольно редко может развиваться туберкулез мочевыводящих путей, в этом случае проявлениями будет дизурия (нарушение процесса мочеиспускания), болезненность при мочеиспускании. Туберкулез половых органов (генитальный туберкулез) может быть причиной бесплодия.
Туберкулез кожи характеризуется появлением плотных узелков под кожей, при прогрессировании увеличивающихся и вскрывающихся на кожу с выделением белых творожистых масс.

Туберкулез легких может осложняться кровохарканьем и легочным кровотечением, ателектазом, пневмотораксом и сердечно-легочной недостаточностью. Кроме того, туберкулез может способствовать возникновению свищей (бронхиальных и торакальных, иной локализации при внелегочных формах), амилоидоза органов, почечной недостаточности.

Поскольку зачастую туберкулез первое время протекает бессимптомно, значительную роль в его диагностике играют профилактические обследования. Взрослым ежегодно необходимо произвести флюорографию органов грудной клетки, детям – пробу Манту (методика туберкулино-диагностики, выявляющая степень инфицированности организма туберкулезной палочкой и реактивности тканей). Основным методом диагностики туберкулеза является рентгенография легких. При этом можно обнаружить очаги инфекции, как в легких, так и в других органах и тканях.

Для определения возбудителя производят посев мокроты, промывных вод бронхов и желудка, отделяемого из кожных образований. При невозможности высеять бактерию из биологических материалов, можно говорить о МКБ-отрицательной форме. Данные лабораторных анализов неспецифичны и указывает на воспаление, интоксикацию, иногда (протеинурия, кровь в кале) могут говорить о локализации очага. Однако всестороннее исследование состояния организма при туберкулезе имеет значение при выборе тактики лечения.

В некоторых случаях для уточнения диагноза проводят КТ легких, иммунологические пробы, бронхоскопию с биопсией, биопсию лимфатических узлов. При подозрении на внелегочную форму туберкулеза нередко прибегают к более углубленной, чем Манту, туберкулиновой диагностике – пробе Коха. Диагностику туберкулезного менингита или энцефалита нередко проводят неврологи. Пациента обследуют при помощи реоэнцефалографии, ЭЭГ, КТ или МРТ головного мозга. Для выделения возбудителя из ликвора производят люмбальную пункцию.

При развитии туберкулеза органов пищеварения необходима консультация гастроэнтеролога, УЗИ органов брюшной полости, копрограмма. Туберкулез опорно-двигательной системы требует проведения соответствующих рентгенологических исследований, КТ позвоночника, артроскопии пораженного сустава. К дополнительным методам обследования при туберкулезе мочеполовой системы относится УЗИ почек и мочевого пузыря. Пациенты с подозрением на туберкулез кожи нуждаются в консультации дерматолога.

Лечение туберкулеза направлено на заживление очагов и ликвидацию симптоматики. Запущенный туберкулез поддается лечению заметно хуже, чем своевременно выявленный, даже более тяжелого течения (деструктивные формы). Лечение туберкулеза занимает год и более, является комплексным (сочетает методы медикаментозной терапии, физиотерапию). Первоначально лечение проводят в туберкулезном диспансере до прекращения выделения микроорганизмов. После чего больные выписываются для продолжения амбулаторного лечения. Пациентам, прошедшим курс терапии туберкулеза рекомендовано лечение в специализированных санаториях и профилакториях.

Хирургическое лечение показано в случаях, когда консервативная терапия не достаточна для достижения излечения (кавернозная форма туберкулеза легких, различные осложнения). Наиболее частой хирургической методикой лечения туберкулеза является частичная резекция легкого с иссечением пораженных сегментов. Применяется также оперативная коллапсотерапия. Пациентам, страдающим туберкулезом, назначается специальная высококалорийная диета (стол №11), богатая легкоусвояемым белком, витаминами С и группы В.

Постельный режим прописан только больным с высокой степенью деструкции легких, выраженным кровохарканьем. В остальных случаях больным рекомендованы прогулки, лечебная физкультура, активная физическая деятельность.

В настоящее время в большинстве случаев при своевременном выявлении и соблюдении необходимых лечебных мер прогноз благоприятный – происходит заживление туберкулезных очагов и стихание клинических признаков, что можно считать клиническим выздоровлением. После лечения в месте локализации очагов могут оставаться рубцы, участки фиброза, инкапсулированные очаги, содержащие бактерии в дремлющем состоянии. При ухудшении состояния организма возможно рецидивирование заболевания, поэтому больные после клинического излечения находятся на диспансерном учете у фтизиатра и подвергаются регулярному обследованию. После перенесения и излечения туберкулеза туберкулиновая проба остается положительной.

В случае отсутствия лечения или несоблюдения рекомендаций смертность от туберкулеза достигает 50% случаев. Кроме того, прогноз ухудшается у лиц пожилого возраста, ВИЧ-инфицированных и людей, страдающих сахарным диабетом.

Профилактические меры, проводимые специализированными противотуберкулезными лечебными учреждениями вместе с заведениями общего лечебного профиля, включают профилактические осмотры граждан (обязательная ежегодная флюорография), выявление больных, страдающих открытыми формами туберкулеза, их изолирование, обследование контактных лиц, специфическую профилактику туберкулеза.

Специфическая профилактика (вакцинация) направлена на формирование противотуберкулезного иммунитета, включает введение вакцины БЦЖ или профилактических химических средств. У лиц, вакцинированных БЦЖ, туберкулез протекает в более легких, доброкачественных формах, проще поддается лечению. Иммунитет обычно формируется через 2 месяца после вакцинации и стухает через 5-7 лет. Меры химиопрофилактики применяются среди лиц с повышенным риском заражения: лицам, контактировавшим с больными туберкулезом с отрицательной туберкулиновой пробой (первичная химиопрофилактика) и инфицированным лицам (вторичная).

источник