Климова Е.Г. зав. фтизиотерапевтическим отделением
ТКБ № 7 Департамента Здравоохранения г. Москвы
Несмотря на обилие разнообразных методов исследования больных, своевременная диагностика туберкулёза органов дыхания остаётся непростой клинической проблемой. Ошибки при распознавании туберкулёза и иных, даже наиболее распространённых заболеваний органов дыхания однотипны и характерны. Их причины не столь очевидны, как принято считать. Дело не только в недостаточном образовании или отсутствии практических навыков у врачей: диагностика заболеваний лёгких представляет собой сложную клиническую проблему в силу веских объективных причин. Прежде всего, это клиническая универсальность сопровождающих болезни лёгких симптомов: клиническая картина самых различных по генезу заболеваний всегда складывается из сочетания респираторных и интоксикационных жалоб. При этом все заболевания лёгких весьма разнообразны по возможным вариантам течения и могут протекать как бурно, так и постепенно, торпидно, что во многом обусловлено особенностями организма больного, характером его реактивности. Затрудняют диагностику и сходные механизмы патогенеза дыхательных расстройств при большинстве заболеваний лёгких. Однако часто упускают из виду, что за каждым названием нозологической формы стоят вполне характерные морфологические проявления заболевания — тканевые реакции, определяющие генез клинических расстройств. Только при учёте взаимосвязи морфологической основы заболевания и имеющихся клинических проявлений возможна надёжная диагностика лёгочной патологии.
В связи с этим необходимо проведение стандартизировать диагностические исследования и тщательно контролировать полноценное выполнение диагностических процедур; разрабатывать принципы дифференциальной диагностики заболеваний лёгких, основанных на современных методиках исследования, доступных широкому кругу практических фтизиатрических и пульмонологических учреждений и опирающихся на единый клинико-морфологический подход к оценке выявляемых изменений.
Современный клинический диагноз представляет собой сложную систему понятий, на длительное время определяющую судьбу больного туберкулёзом. Диагноз туберкулёза выполняет регистрационно-статистическую, эпидемиологическую, клиническую и прогностическую функции. Это предопределяет комплексность обследования больного, поскольку даже самый информативный метод исследования не даёт ответа сразу на все требующие решения вопросы. В то же время существует последовательность в решении клинических задач, что обусловливает чёткую схему обследования больного.
Компоненты современного диагноза туберкулёза:
· локализация и протяжённость процесса,
· контагиозность больного (бактериовыделение),
· свойства возбудителя, в первую очередь лекарственная чувствительность.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЁЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Современная медицина обладает широким набором методов диагностики туберкулёза. Это обусловлено самой природой туберкулёза — заболевания со сложным патогенезом, полиморфизмом проявлений, проходящего в своём развитии несколько стадий. Каждый из методов имеет ограничения организационного, медицинского, экономического и психологического характера, поэтому выделение только одного из них в качестве основного может нанести большой вред, поскольку в таком случае из поля зрения врача выпадает значительная часть больных, для которых этот метод заведомо неэффективен.
ВЫЯВЛЕНИЕ ХАРАКТЕРНЫХ ДЛЯ ТУБЕРКУЛЁЗА ИЗМЕНЕНИЙ В ОРГАНАХ И ТКАНЯХ
1. анамнез и физикальное обследование;
2. биохимические исследования;
3. функциональные исследования.
ПРЯМЫЕ МЕТОДЫ — ВИЗУАЛИЗАЦИЯ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ:
1. в тканях — морфологическая диагностика;
2. в органах — лучевая диагностика.
ВЫЯВЛЕНИЕ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЁЗА
2. определение противотуберкулёзных антител;
3. исследование высвобождения γ-интерферона под воздействием специфических антигенов M. tuberculosis.
1. бактериоскопическая диагностика;
2. бактериологическая диагностика;
3. определение антигенов M. tuberculosis;
4. молекулярно-биологические методы.
Все методы диагностики туберкулёза можно разделить на две группы. К первой, общей для всех заболеваний, относят методы, основанные на определении тех или иных характерных для данного заболевания изменений в организме. Для туберкулёза прямыми методами этого типа являются морфологические и лучевые методики, косвенными — классические методы непосредственного обследования больного, различные лабораторные исследования (клинические, биохимические, некоторые иммунологические и проч.), методы функциональной диагностики.
Вторую группу, применяемую только при инфекционных заболеваниях, составляют методики, направленные на поиск и идентификацию возбудителя. Это могут быть либо прямые методы, такие как микроскопия диагностического материала, выделение культуры микроорганизмов, либо методы, позволяющие определить его присутствие в организме косвенно (например, по наличию специфических антител).
Очевидно, что диагностическое значение косвенных и прямых методов неравнозначно, однако область применения каждого из них вполне определена и отвечает тем или иным диагностическим задачам.
Необходимо подчеркнуть, что нужно различать методы диагностики, о которых мы говорим, и методики получения диагностического материала. Так, исследование получаемой при бронхоскопии лаважной жидкости можно проводить иммунологическими, биохимическими, цитологическими методами; исследование биоптата периферического лимфатического узла — гистологическим и микробиологическим методом и т.п.
АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
Знакомство с анамнезом и обследование больного позволяют охарактеризовать чахотку (phthisis) как длительное заболевание с преимущественным поражением органов дыхания и истощением, передающееся от больного людям, находящимся с ним в контакте. В основе клинической диагностики туберкулёза лежат синдром интоксикации и респираторный симптомокомплекс. Техническое совершенствование данного направления вряд ли возможно, но в настоящее время очевидна необходимость обучать врачей всех специальностей детальной клинической диагностике и проводить полноценное обследование больных различного профиля.
ОБЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Большинство лабораторных исследований не имеет самостоятельного значения в диагностике туберкулёза. Изменения, выявляемые в клинических анализах крови и мочи, биохимических исследованиях крови, указывают на степень выраженности воспалительного процесса, на состояние обменных процессов в организме больного, степень реактивности. Эти показатели очень важны для определения степени активности туберкулёза, для контроля эффективности лечения и для определения момента выздоровления, но при установлении диагноза туберкулёза имеют только вспомогательное значение, как и иммунологические исследования (оценка состояния лимфоцитов и их субпопуляций, альвеолярных и интерстициальных макрофагов и др.). Дополнительным критерием может служить оценка специфического клеточного или гуморального иммунитета. Трудности в применении этих методов связаны с высокой сенсибилизацией пациентов к микобактериям туберкулёза.
Исследование вентиляционной функции лёгких у больных туберкулёзом позволяет выявить нарушения вентиляции и газообменной функции лёгких. Среди них основное место занимают обструктивные, обструктивно-рестриктивные нарушения вентиляции, гипоксемия, лёгочная гипертензия. Эти изменения зависят от формы, распространённости и активности процесса, степени выраженности интоксикации, влияния рефлекторных и токсичных факторов и многих других составляющих заболевания. Именно поэтому самостоятельного диагностического значения данные исследования, несмотря на информативность при оценке эффективности лечения, не имеют.
Развитие патологической анатомии в XIX в. позволило охарактеризовать тканевые реакции и создать учение о туберкулёзном воспалении, которое стало прочной основой диагностики туберкулёза, однако в течение долгого времени точный нозологический диагноз устанавливали только посмертно. В настоящее время морфологические методы диагностики туберкулёза на основании изучения тканевого (цитологического или гистологического) материала традиционно считают одними из наиболее надёжных, а при туберкулезе внелёгочной локализации — зачастую единственными достоверными методами.
По мере расширения показаний к применению методов прижизненного получения тканевого диагностического материала было определено значение морфологического метода. Гистологическое и цитологическое исследования позволяют безошибочно дифференцировать туберкулёз от неспецифического воспаления и опухолевых процессов, однако зачастую не дают однозначного ответа при необходимости отличить туберкулёз от других гранулёматозных воспалительных изменений.
Морфологическая диагностика туберкулёза совершенствуется в следующих направлениях:
· использование объективных методов анализа изменений, происходящих в тканях (морфометрия);
· совмещение традиционного исследования с применением различных окрасок и иммуногистохимических исследований.
В России возможности морфологической диагностики в полной мере не используют поскольку техническая оснащённость большинства противотуберкулёзных учреждений недостаточна, отсутствуют квалифицированные специалисты и врачи предубеждённо относятся к широкому применению биопсии в диагностике туберкулёза. Нередко не только больные, но и фтизиатры двухмесячное пробное лечение по поводу возможного туберкулёза с непредсказуемым результатом предпочитают проведению эндоскопических и хирургических манипуляций, позволяющих быстро и достоверно установить диагноз.
Бронхоскопическое исследование проводят у пациентов с любым патологическим процессом в лёгочной ткани или во внутригрудных лимфатических узлах. Оно позволяет охарактеризовать визуальные изменения и провести биопсию — обязательный компонент исследования, используемого с дифференциально-диагностической целью.
Однако эти методы не всегда позволяют получить достаточное количество диагностического материала. При заболеваниях, с которыми дифференцируют туберкулёз, часто выявляют эпителиоидноклеточные или сходные по строению гранулёмы. Развивающийся в исходе различных процессов фиброз вообще не имеет специфических черт. В связи с этим даже при получении достаточного количества материала установление диагноза морфологически не всегда возможно, поэтому иногда применяют хирургические методики биопсии.
Во фтизиопульмонологической клинике иногда возникает необходимость в биопсии как внутригрудных лимфатических узлов и лёгочной ткани (медиастиноскопия, медиастиноплевроскопия, открытая биопсия лёгкого, торакоскопическое исследование с биопсией лёгкого и плевры), так и других органов и тканей (биопсия периферических и внутрибрюшных лимфатических узлов, кожи, костной ткани).
В последнее десятилетие XX в. различные исследователи ставили под сомнение необходимость применения рентгенологических методов исследования в диагностике туберкулёза из-за дороговизны и возможного вреда для здоровья пациентов. Однако наглядность и быстрота получения результатов, широкое распространение стандартных методик и техники позволили рентгенологическим методам удержать одну из основных позиций в диагностике туберкулёза.
В то время как уменьшалась распространённость туберкулёза и увеличивался удельный вес иных заболеваний органов дыхания, были определены показания к применению рентгенологических методов в диагностике туберкулёза. Рентгенологические методы позволяют выявлять и детализировать структурные изменения в поражённом органе, но определяемые признаки не могут быть патогномоничными. По рентгенологическим данным нельзя вынести окончательное заключение о причине имеющихся изменений (развитие фиброза, деструкция тканей, деформация органов). Вследствие этого данные, полученные с помощью рентгенологических методов, необходимо подтвердить другими исследованиями.
По мере развития медицинских технологий многие методики рентгенологической диагностики потеряли актуальность (рентгеноскопия, рентгенокимография, зонография), а другие методы нашли широкое применение (рентгенография, томография). Методы позволяют получить гораздо более детальную картину структурных изменений в органе. Бурное развитие КТ даёт основание говорить о новом этапе рентгенологической диагностики туберкулёза всех локализаций. С помощью данного метода можно без увеличения лучевой нагрузки установить локализацию, протяжённость, наличие осложнений туберкулёзного процесса. При этом технология спирального сканирования даёт возможность строить принципиально новые трёхмерные изображения исследуемых структур и с высокой степенью разрешения достоверно определять плотность патологических изменений при отсутствии «эффекта суммации». Бесспорно, КТ займёт достойное место в диагностике туберкулёза, хотя её распространение в России сдерживается экономическими обстоятельствами.
Перспективно применение компьютерных программ преобразования изображения, получаемого в ходе лучевых исследований. Так, внедрение современных цифровых малодозовых аппаратов, не требующих флюорографической плёнки, реактивов, рентгенологического обследования и создания архива на твёрдых носителях, позволяет расширить возможности лучевой диагностики туберкулёза.
Использование радиоизотопных методов исследования для визуализации структурных изменений органов, а также ультразвукового излучения в настоящее время не нашло признания в качестве самостоятельного метода диагностики туберкулёза. Их применяют для определения функциональных расстройств (радиоизотопные методы) в качестве вспомогательных методов (ультразвуковые методы).
Туберкулинодиагностика — метод выявления антител, фиксированных на клетках (лимфоциты, макрофаги) при взаимодействии их с туберкулином, предложен Р. Кохом. Из большого количества вариантов туберкулиновых проб в настоящее время широко используют внутрикожную (Манту), накожную скарификационную градуированную пробу (Гринчара–Карпиловского) и пробу с введением туберкулина подкожно. Большого значения для диагностики туберкулёза у взрослых туберкулинодиагностика не имеет из-за невысокой чувствительности (не более 80%), низкой специфичности (частые ложноположительные результаты) и невозможности в большинстве случаев различить состояния инфицированности и болезни.
Методы туберкулинодиагностики сохраняют диагностическое значение только для пациентов детского и подросткового возраста (проба Манту). Вспомогательное значение в диагностике внелёгочных форм туберкулёза имеют пробы с подкожным введением туберкулина, при этом выявляют характерную очаговую реакцию (туберкулёз глаз, женских половых органов).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ АНТИТЕЛ
Метод определения ПТАТ недостаточно специфичен. В течение десятилетий среди антигенов микобактерий туберкулёза не было обнаружено специфичных антигенов, вызывающих выработку соответствующих антител, поэтому специфичность иммуноферментных тест-систем не превышает 90–94%. Тест позволяет выявить 6–10% положительных результатов у здоровых лиц или больных другими заболеваниями, а у больных активным туберкулёзом число положительных результатов (чувствительность исследования) составляет около 70%.
Подобное соотношение чувствительности и специфичности не позволяет считать метод решающим в дифференциальной диагностике туберкулёза органов дыхания. Однако определение ПТАТ методом ИФА может быть полезным в диагностике внелёгочных форм туберкулёза, так, в спинномозговой жидкости при туберкулёзном менингите его специфичность составляет 97–98%, а чувствительность — около 90%.
Предложенные в последние годы для определения ПТАТ иммунохроматографические тесты хотя и отличаются максимальной простотой и быстротой выполнения, но обладают теми же недостатками, что и традиционный иммуноферментный анализ.
Перспективно использование специфических антигенов, полученных генноинженерным путём, в частности, антигенов ESAT-6 (ранний секретируемый антиген с молекулярной массой 6 кДа) и CFP-10 (белок культурального фильтрата, 10 кДа, которые отсутствуют в клетках вакцинного штамма БЦЖ и практически у всех нетуберкулёзных микобактерий. Разработаны методики, позволяющие исследовать высвобождение ИФН-γ сенсибилизированными Т-лимфоцитами под воздействием этих специфических антигенов, основанные на краткосрочном культивировании клеток цельной крови или мононуклеарных клеток, которые выделены из крови, и на использовании моноклональных антител, связывающих ИФН-γ. Для уточнения дифференциальнодиагностического значения этих методик проводят исследования у различных групп больных активным или латентным туберкулёзом, у здоровых лиц во многих странах мира, но окончательных рекомендаций по использованию подобных тестов в практике пока не предложено.
Бактериоскопическое исследование — наиболее быстрый и дешёвый метод выявления кислотоустойчивых микобактерий. Однако даже при использовании самой совершенной микроскопической техники обнаружить микобактерии можно только при наличии не менее 1000 микробных тел в 1 мл материала. Если в 1 мл не менее 5000 микробных тел, вероятность их обнаружения приближается к 50%. Такое количество микобактерий содержится в мокроте только у больных с далеко зашедшими прогрессирующими формами туберкулёза.
Кроме того, микроскопическое исследование не позволяет дифференцировать M. tuberculosis от нетуберкулёзных («атипичных») микобактерий — возбудителей микобактериозов.
Метод посева, или культуральный метод выявления микобактерий, более чувствителен, чем метод микроскопии: с его помощью выявляют микобактерии туберкулёза при наличии в исследуемом патологическом материале нескольких десятков жизнеспособных особей возбудителя. Выделение культуры микобактерий позволяет достоверно подтвердить туберкулёзную природу заболевания, изучить биологические свойства выделенного возбудителя, определить его лекарственную чувствительность, вирулентность и др.
В течение ста лет, несмотря на появление многочисленных альтернативных методов, «золотым стандартом» диагностики туберкулёза остаётся сочетание культурального и микроскопического методов исследования.
Повышение результативности классических методов микробиологического исследования возможно за счёт совершенствования методов подготовки материала, применения новых красителей, модификации систем культивирования и регистрации роста микобактерий (например, использование автоматизированных систем BACTEC MGIT 960, MB/BacT и др.).
Сложность обработки патологического материала и медленное размножение микобактерий туберкулёза, а также необходимость культивировать микобактерии в дорогостоящих питательных средах ограничивают возможности культурального метода. Это не позволяет оперативно использовать полученные результаты в клинике и определяет необходимость поиска более совершенных методов.
Микобактерия — это живой организм с набором разнообразных и совершенных адаптационных механизмов, чутко реагирующих на изменения окружающей среды. Повреждающему внешнему воздействию противостоят средства защиты, приводящие к возникновению биологически трансформированного варианта возбудителя, выявление которого требует новых методов.
В современных условиях морфологические, тинкториальные, метаболические, патогенетические и другие свойства возбудителя туберкулёза постоянно изменяются, поэтому применяемые в настоящее время классические методы выявления возбудителя нередко оказываются недостаточно эффективными. Для целенаправленного выявления и доказательства видовой принадлежности биологически изменённых (зернистых, ультрамелких и L-форм) микобактерий применяют специальные методы.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИГЕНОВ M. TUBERCULOSIS
Для определения антигенов микобактерий используют аффинно-очищенные сыворотки против микобактерий. При этом для определения антигенов в сыворотке крови необходимо диссоциировать иммунные комплексы. В плевральной и в спинномозговой жидкости антигены можно определять методом непрямого твёрдофазного иммуноферментного анализа. Главная проблема — получение достаточно чувствительных и специфичных антител для применения при анализе клинического диагностического материала.
К прямым методам обнаружения микобактерий туберкулёза относят молекулярнобиологические или молекулярно-генетические методы, получившие развитие в последнее десятилетие. Высокая чувствительность (возможность определения единичных микобактерий в образце) и быстрота проведения анализа (1–2 дня) ценны для клинической практики. Однако метод не позволяет определять степень жизнеспособности выявляемых микобактерий.
Проблемой молекулярно-генетических технологий в диагностике туберкулёза можно назвать значительное количество ложноположительных результатов. Продукты амплификации (фрагменты ДНК) могут легко попадать в исследуемые образцы и служить матрицей для новых реакций. Это определяет очень жёсткие требования к технологии проведения анализов и подготовке клинических образцов (метод выделения ДНК на микропористых частицах стекла, метод иммуномагнитной сепарации микобактерий из гомогенизированной мокроты и др.).
Метод особенно эффективен при диагностике туберкулёза, в выявлении возбудителей с высокой антигенной изменчивостью (в том числе L-форм), определение которых требует длительного культивирования или сложных питательных сред. Его широко применяют для выявления внутриклеточных паразитов и персистирующих микроорганизмов. Методы ПЦР перспективны для межвидовой и штаммовой идентификации микобактерий, для дифференциации туберкулёзных и нетуберкулёзных микобактерий (возбудителей микобактериозов), для экспресс-определения лекарственной устойчивости микобактерий и эпидемиологического анализа трансмиссии возбудителя туберкулёза.
Способ используют для дифференциальной диагностики туберкулёза в лабораториях противотуберкулёзных учреждений как дополнительный экспресс-метод получения ориентировочных результатов при обязательной одновременной классической микробиологической диагностике туберкулёза. При накоплении клинического материала можно будет оценить значение этой технологии в диагностике туберкулёза. Перспективны количественные методы оценки результатов молекулярно-генетических исследований и использование различных видов диагностического материала (мокрота, плевральная жидкость и др.)
ЭТАПЫ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ
Цель первичного комплексного обследования больного, проводимого после выявления изменений в лёгочной ткани, — установить предположительный диагноз или, по крайней мере, сузить круг дифференцируемых заболеваний до двух-трёх. На данном этапе обследования должна быть также определена степень функциональных расстройств и выявлены фоновые заболевания, способные оказать влияние на выбор лечебной тактики и/или ограничить применение диагностических методик второго этапа. Данный комплекс исследований можно проводить как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Длительность первичного этапа обследования с учётом времени, необходимого для подготовки гистологических препаратов трансбронхиального биоптата лёгкого, не должна превышать 10–14 дней.
ТАБЛИЦА 1. ПЕРВИЧНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ЛЁГКИХ
Мероприятия, исследования, тесты
Сбор анамнеза, жалоб, физикальное обследование
источник
Диагноз туберкулеза включает определение клинической формы специфического процесса, его локализацию и фазу, наличие бактериовыделения и особенно лекарственной устойчивости возбудителя, степени функциональных нарушений, а также имеющихся сопутствующих заболеваний и осложнений. Для этого необходимо комплексное обследование пациента, поскольку даже самый информативный метод исследования не дает ответа сразу на все вопросы. Это обусловлено самой природой туберкулеза с его сложными патогенетическими и патоморфологическими проявлениями на разных стадиях развития болезни.
Процесс диагностики включает несколько этапов (рис 1):
1. Отбор лиц с различными заболеваниями легких, обратившихся за медицинской помощью в учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП), у которых присутствует риск развития туберкулеза органов дыхания:
Лица с рентгенологическими изменениями, подозрительными на туберкулез, при прохождении ежегодной флюорографии (ФГ).
Лица с жалобами, подозрительными на туберкулез (кашель более 3 недель, кровохарканье, субфебрильная температура более 2 недель, повышенная потливость, особенно ночная, потеря массы тела).
Дети и подростки с положительными реакциями на диагностические тесты.
В современных условиях приоритетным признано активное выявление туберкулеза в группах повышенного риска по заболеванию туберкулезом. Повышенный риск заболевания туберкулезом может быть обусловлен причинами медицинского характера, быть следствием образа жизни или привычек индивидуума, социальных условий или эпидемический обстоятельств. Во многих случаях имеет место сочетание нескольких факторов, однако целесообразно выделить три основные группы повышенного риска:
А. Эпидемиологическая группа риска:
Лица находящиеся в контакте с больными туберкулезом людьми (наиболее эпидемиологически значимыми являются тесный бытовой контакт, а также профессиональный при несоблюдении мер инфекционного контроля).
Б. Медико-биологическая группа риска:
лица, перенесшие туберкулез и имеющие остаточные изменения в легких;
пациенты, состоящие на диспансерном учете в наркологических и психиатрических учреждениях;
лица, состоящие в группе профилактического наркологического учета в связи с употреблением психоактивных веществ и препаратов;
больные хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы;
больные сахарным диабетом;
больные онкогематологическими заболеваниями;
лица, получающие кортикостероидную, лучевую и цитостатическую терапию, блокаторы ФНО-α, генно-инженерные биологические препараты.
В. Социальная группа риска:
лица без определенного места жительства;
мигранты, беженцы, вынужденные переселенцы;
лица, употребляющие психоактивные вещества и препараты, не входящие в группу профилактического наркологического учета;
лица, освобожденные из следственных изоляторов и исправительных учреждений, в течение первых 2 лет после освобождения.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Туберкулез – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (МБТ), с преимущественно аэрогенным путем передачи возбудителя и респираторным заражением, при котором развивается специфический гранулематозный процесс в легких, но могут поражаться практически все органы и системы организма человека [1].
За последнее десятилетие в эпидемиологии туберкулеза произошли определенные изменения, которые характеризуются некоторым снижением показателей заболеваемости и смертности. Так, если в 2000 г. показатель заболеваемости составлял 90,7 на 100 тыс. населения, а показатель смертности – 20,5, то в 2010 г. – 77,4 и 15,4 соответственно. В это же время у 75,5% впервые выявленных больных были распространенные клинические формы (диссеминированный и инфильтративный туберкулез и казеозная пневмония) с кавернами в легких в 59,1% случаев и с обнаружением в мокроте МБТ – в 64,1% [2].
Вероятность инфицирования здоровых людей, находящихся в контакте с этими больными, очень высока. Поэтому важно, чтобы все медицинские работники умели правильно и быстро провести необходимые для диагностики исследования, вовремя выявить больного туберкулезом легких и направить его на лечение в противотуберкулезный диспансер (ПТД).
Выявление и диагностика – составная часть борьбы с туберкулезом, которая заключается в идентификации случаев этого заболевания в обществе. Медицинским персоналом учреждений осуществляется первичная медико–санитарная помощь (ПМСП) при плановых профилактических обследованиях определенных групп населения и при обследовании пациентов, обратившихся за медицинской помощью [3].
Выявление и диагностика больных туберкулезом должны быть своевременными. При этом, как правило, диагностируются малые формы, такие как ограниченный (не более 2–х сегментов) очаговый, инфильтративный и диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и без признаков распада легочной ткани и выделения МБТ. Современное комплексное лечение у этой группы больных способствует успешному клиническому излечению с формированием минимальных остаточных посттуберкулезных изменений, что снижает до минимума риск развития рецидива болезни.
При несвоевременном выявлении и поздней диагностике, как правило, больные уже имеют большие формы, такие как распространенный (более 2–х сегментов) инфильтративный и диссеминированный туберкулез и казеозную пневмонию с распадом легочной ткани и выделением МБТ. Туберкулез у этих больных нередко характеризуется определенной давностью течения, при этом деструктивный процесс в легких в сочетании с выделением МБТ, даже в условиях современного комплексного лечения, обусловливает замедленное течение репаративных процессов. Клиническое излечение у этой группы больных часто сопровождается формированием больших остаточных посттуберкулезных изменений, что определяет высокую вероятность рецидива заболевания. При этом длительное течение туберкулеза у несвоевременно выявленных и поздно диагностированных больных, не состоящих на учете в ПТД, представляет большую эпидемиологическую опасность для окружающего населения, особенно при массивном и обильном выделении МБТ [1,4–6].
Вовлечение врачей учреждений ПМСП в мероприятия по своевременному выявлению больных туберкулезом, особенно заразных и эпидемиологически опасных, – довольно трудная задача. Сложность ее заключается в том, что в период благополучия по туберкулезу многие врачи потеряли настороженность к данной инфекции, и теперь требуется подготовка специалистов, начиная со студенческой скамьи.
Устоялось мнение, что туберкулез легких начинается исподволь, постепенно, без выраженных клинических проявлений. Однако он может начинаться остро, когда на первый план выступают симптомы общей интоксикации организма и воспалительного бронхолегочного проявления болезни. Нередко лишь при обнаружении кровохарканья и большого количества мокроты у врача возникает подозрение на туберкулез легких. Действительно, в таких случаях установить правильный диагноз в короткое время и без специальных исследований бывает непросто [3,4].
Однако даже в такой ситуации врач учреждения ПМСП, в первую очередь участковый терапевт или врач общесоматической больницы, может и должен быстро диагностировать туберкулез легких. Для этого нужно, чтобы врач при общении с каждым больным с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания был насторожен в отношении туберкулеза, тогда он совсем иначе будет собирать анамнез, осматривать больного, планировать его обследование с обязательным использованием современных лучевых, микробиологических и бронхологических методов диагностики [3,5].
Основными методами выявления туберкулеза у взрослых являются лучевая и бактериологическая диагностика. Эти методы, каждый в отдельности или в комбинации, применяются у разных групп населения: флюорографическое обследование органов грудной клетки используется при профилактическом обследовании здорового населения и лиц с повышенным риском заболевания туберкулезом старше 15 лет, рентгенологическое и бактериологическое обследования – у обратившихся в поликлиники или поступивших в общесоматические больницы на лечение с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания [3].
В течение многих лет для выявления туберкулеза легких у взрослых в основном применялся рентгенологический метод исследования органов грудной клетки, в частности флюорографический метод, позволяющий в течение ограниченного времени обследовать большие группы населения. Массовые флюорографические обследования позволяли выявлять больных туберкулезом органов дыхания на сравнительно ранних этапах его развития. С помощью указанного метода определяли и отбирали больных в основном с ограниченными локальными процессами в виде очагового туберкулеза, ограниченных инфильтратов, диссеминаций и туберкулем. Клинические проявления заболеваний у таких больных были выражены незначительно или отсутствовали [3,4].
Массовая флюорография органов грудной клетки как метод выявления туберкулеза была разработана в 1930–х гг., в доантибактериальный период, когда, несмотря на все попытки лечения, прогноз распространенных деструктивных форм туберкулеза легких с бактериовыделением оставался весьма сомнительным. Тогда более 50% таких больных умирали в течение 2–3–х лет после установления диагноза. Возникла настоятельная потребность в методе, позволяющем выявить заболевание на ранних стадиях, когда туберкулезный процесс в легких носил ограниченный характер – без каверн и бактериовыделения, что можно было обнаружить только рентгенологическим методом. Впервые флюорографический метод исследования грудной клетки для выявления туберкулеза был предложен в 1938 г. бразильским ученым M. de Abreu. Несомненно, что многие жизни были спасены благодаря этому [3].
Открытие противотуберкулезных препаратов в конце 1940–х гг. и развитие медикаментозного лечения (химиотерапии) только подтвердили необходимость своевременного выявления туберкулеза легких, так как добиться полного клинического излечения малых форм заболевания намного легче, чем лечить большие распространенные деструктивные формы туберкулеза легких [3].
Пациенты с малыми формами заболевания часто не чувствовали себя больными, сохраняли трудоспособность. При выявлении у них патологических изменений в легких при флюорографическом обследовании в первую очередь проводили рентгенографию органов дыхания для уточнения изменений и направляли их в ПТД для дальнейшего обследования и лечения.
В современных условиях, при нарастании лекарственной устойчивости МБТ и наличии ограниченного количества противотуберкулезных препаратов, в основном длительно применяющихся, значимость флюорографии как метода своевременного выявления туберкулеза органов дыхания существенно возрастает, так как лечение запущенных больших форм данной болезни с лекарственной устойчивостью возбудителя требует немалых финансовых затрат. Это обусловлено не только комбинированной химиотерапией дорогими резервными препаратами, но и применением дорогостоящих оперативных вмешательств [1]. Для России эта проблема актуальна, особенно с учетом того, что из имеющихся в настоящее время 10 противотуберкулезных препаратов 9 применяются с 1970–1980–х гг., и только противотуберкулезные фторхинолоны – с середины 1990–х гг. [1,3].
Таким образом, массовое флюорографическое обследование органов грудной клетки – наиболее эффективный метод контроля за туберкулезной инфекцией, так как своевременное выявление малых форм туберкулеза легких и их эффективное лечение являются основными факторами сокращения резервуара инфекции в обществе. Кроме того, регулярные флюорографические обследования населения позволяют выявлять такие заболевания органов дыхания, как рак легкого, саркоидоз, лимфогранулематоз и ряд других лимфопролиферативных заболеваний, которые в начальных стадиях протекают бессимптомно или инаперцептно и хорошо поддаются лечению [2–5].
Порядок и сроки медицинских осмотров населения России в целях выявления туберкулеза установлены постановлением правительства РФ от 25 декабря 2001 г. № 892 «О реализации Федерального закона “О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации”». В соответствии с этим постановлением выявление туберкулеза проводят в массовом, групповом и индивидуальном порядке в учреждениях ПМСП по месту жительства, работы, службы, учебы или содержания в следственных изоляторах и исправительных учреждениях.
Население подлежит профилактическим медицинским осмотрам с обязательным флюорографическим исследованием грудной клетки в целях своевременного выявления туберкулеза и другой легочной патологии не реже 1 раза в 2 года. Обязательному флюорографическому обследованию подвергаются также все лица, обратившиеся в поликлиники и не обследованные в текущем году рентгенологическим методом. Флюорография ежегодно обязательно должна проводиться декретированным контингентам, подлежащим обязательному обследованию на туберкулез (медицинские работники, работники детских и коммунальных учреждений, предприятий общественного питания, продуктовых магазинов, общественного транспорта и др.).
В последние годы флюорографические исследования населения в значительной степени сократились, что привело к весьма существенному уменьшению числа выявляемых больных с ограниченными формами туберкулеза. В сложившихся условиях особое значение приобрело выявление больных среди групп повышенного риска по заболеванию туберкулезом [3–5,7]. Приоритетным направлением в обследовании групп риска является применение цифровой рентгенологической техники, что позволяет получить хорошее изображение без значительной лучевой нагрузки.
Особую группу повышенного риска заболевания туберкулезом легких составляют лица, имеющие контакт с больными активным туберкулезом легких. При этом наиболее опасен тесный семейный или производственный контакт с больными, выделяющими МБТ. В группу повышенного риска входят также лица с остаточными посттуберкулезными изменениями в легких и внутригрудных лимфатических узлах в виде кальцинатов, фиброзных очагов, плевральных спаек, участков пневмосклероза и т.п., снятые с учета в ПТД.
Наиболее подвержены заболеванию туберкулезом легких лица из следующих социальных групп: без определенного места жительства, беженцы, мигранты, лишенные свободы и освободившиеся из пенитенциарных учреждений, проживающие в приютах, ночлежках, интернатах для престарелых, пациенты наркологических, психиатрических учреждений и т.д.
К группе высокого риска по заболеванию туберкулезом легких относятся пациенты, имеющие различные сопутствующие заболевания: профессиональные (пылевые) заболевания легких, хронические неспецифические болезни легких (в том числе врожденные пороки развития), сахарный диабет, язвенную болезнь желудка и 12–перстной кишки, сердечно–сосудистые заболевания с недостаточностью кровообращения (особенно врожденные пороки сердца), онкологические заболевания, хронический алкоголизм и наркоманию, инфицированные ВИЧ и больные СПИДом.
Высок риск развития туберкулеза легких у получавших цитостатическую, кортикостероидную и лучевую терапию, у лиц молодого возраста, перенесших экссудативный плеврит, и у женщин в послеродовом периоде и после абортов.
У пациентов из групп риска ввиду снижения иммунорезистентности организма туберкулез может развиваться очень быстро (возможно в течение недель, но почти наверняка в течение 6–10 мес.). Поэтому население, относящееся к группам риска по заболеванию туберкулезом легких, в обязательном порядке должно проходить профилактические медицинские осмотры с флюорографическим исследованием органов грудной клетки в учреждениях ПМСП 1 раз в 6 мес. в течение первых 3–х лет, а затем 1 раз в год.
Нужно подчеркнуть, что при флюорографии органов грудной клетки в основном выявляются малые формы туберкулеза, которые представляют лишь потенциальную опасность для окружающих (как источник развития прогрессирующих форм с бактериовыделением). Основная масса больных с большими формами и деструктивным процессом выявляется среди лиц, обратившихся за медицинской помощью в учреждения ПМСП, однако, как указывалось ранее, среди выявленных больных может оказаться большое число лиц с несвоевременно выявленными и запущенными формами деструктивного туберкулеза легких с выделением МБТ [1–4,6].
Предотвратить такое положение можно в том случае, если проводить рентгенологическое обследование органов грудной клетки всем больным, поступающим в общесоматические больницы независимо от основного заболевания, а также обратившимся в поликлиники за амбулаторной помощью или обследованием и не прошедшим флюорографическое исследование в текущем году. Выявление рентгенологических изменений в легких служит основанием для дальнейшего обследования.
Первоочередная задача учреждений ПМСП – выявление больных туберкулезом легких, которые обратились за медицинской помощью с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания, так как у таких пациентов имеется, как правило, большой распространенный деструктивный туберкулезный процесс с выделением МБТ, и они представляют большую эпидемиологическую опасность для окружающих. Выявление этих больных имеет как клиническое, так и эпидемиологическое значение, так как больного быстро направляют в ПТД для лечения.
Врачи учреждений ПМСП обязаны уметь правильно и качественно обследовать пациентов с симптомами воспалительного бронхолегочного заболевания, подозрительными на туберкулез легких, что необходимо для его выявления и предотвращения заражения окружающих. Однако уровень знаний и навыков по выявлению и диагностике туберкулеза легких у врачей учреждений ПМСП остается пока невысоким. Об этом свидетельствует количество ошибок в диагностике – 35–40%, по данным различных авторов [3,4,8–17]. В этих условиях возникает повышенная опасность заражения медицинских работников учреждений ПМСП, среди которых темпы прироста новых случаев заболевания туберкулезом по отдельным регионам РФ только за последние 5 лет составляют от 51,5 до 63,6% [2].
Наиболее характерным симптомом туберкулеза легких является длительный – на протяжении 3–4 нед. – кашель, обычно с выделением мокроты, при этом могут отмечаться потеря массы тела, ухудшение аппетита, слабость, быстрая утомляемость, субфебрильная и фебрильная температура тела, повышенная потливость, особенно ночная, боли в грудной клетке, кровохарканье и легочное кровотечение. Следует отметить, что данные симптомы могут с различной частотой встречаться у больных с нетуберкулезными воспалительными бронхолегочными заболеваниями: пневмонией, абсцессом легкого, бронхоэктатической болезнью, ХОБЛ и др.
Однако пациентов с такими симптомами следует рассматривать как потенциальных больных туберкулезом, и врачи учреждений ПМСП в этих случаях должны применять обязательный диагностический минимум, включающий сбор жалоб и анамнеза, клиническое исследование, общие анализы крови и мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях и микроскопическое исследование трех образцов мокроты на наличие кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) с окраской по Цилю–Нельсену [3–5,18,9]. Алгоритм диагностики туберкулеза органов дыхания у взрослых в учреждениях ПМСП представлен на рисунке 1.
Анамнез включает сведения о социальном, семейном и профессиональном статусе пациента, а также указания на туберкулез в прошлом, информацию о том, относится ли пациент к группе риска заболевания туберкулезом и имелся ли у него контакт с больным туберкулезом.
Во время клинического обследования выявляются патологические изменения органов грудной клетки, локализация и распространенность этих изменений, что позволяет определить метод и проекцию рентгенологического исследования. Рентгенограмма органов грудной клетки обязательно проводится в прямой и боковой проекциях, выбранных при объективном исследовании. После оценки рентгенограмм врач–рентгенолог решает вопрос о дополнительных методах исследования с использованием продольной или компьютерной томографии [3,20].
Рентгенологическая картина туберкулеза легких отличается полиморфизмом – как по характеру теневых инфильтративных изменений, так и по локализации специфических изменений и требует целенаправленной дифференциальной диагностики. Туберкулезное воспаление имеет разнообразные рентгенологические проявления: от одиночных или множественных сливных очагов, округлых инфильтратов и перециссуритов до долевых туберкулезных пневмоний. Однако большинству присуща локализация процесса в 1–2–м и 6–м сегментах легких.
Для всех вариантов туберкулеза легких характерно наличие не только очаговых и инфильтративных теней, но и каверн, которые встречаются довольно часто и, как правило, сопровождаются бронхогенным обсеменением, имеющим определенные закономерности, что может служить диагностическим признаком. При наличии каверны в верхней доле левого легкого типичны очаги обсеменения по периферии и в передних (3–5) и нижних (7–10) сегментах. При правосторонних кавернах очаги обсеменения распространяются на нижележащие отделы той же доли с преимущественным поражением 3–го сегмента, возникает также перекрестное метастазирование в левое легкое, преимущественно в 4–й и 5–й сегменты и сегменты пирамиды нижней доли. При наличии данной типичной рентгенологической картины туберкулеза легких больной переводится в региональный ПТД с диагнозом «туберкулез легких».
Микроскопия мокроты должна осуществляться во всех клинико–диагностических лабораториях учреждений ПМСП. В большинстве этих учреждений есть возможность исследования мокроты на наличие КУМ при окраске по методу Циля–Нельсена. Если по каким–то причинам это исследование провести нельзя, то пациента обязательно направляют в располагающие такими возможностями другие учреждения ПМСП или курирующий данное учреждение ПТД.
В клинико–диагностических лабораториях необходимо исследовать как минимум 3 пробы (мазка) мокроты, окрашенные по Цилю–Нельсену при микроскопии световым микроскопом на КУМ [2,3,8,11–14,19].
В поликлинике 1–ю пробу мокроты берут в присутствии медицинского работника в день обращения пациента, на 2–ю пробу выделяют посуду для сбора суточной мокроты, 3–ю пробу берут на 2–й день посещения больным поликлиники.
В условиях стационара берут 1–ю и 2–ю пробы мокроты (с промежутком 1,5–2 ч), затем больному выделяют посуду для сбора утренней мокроты перед 2–м посещением врача.
Для получения положительного результата важно правильно организовать сбор мокроты, который следует проводить в отсутствие посторонних людей в отдельной, хорошо проветриваемой комнате. Пациенту необходимо объяснить, как следует откашливать мокроту из более глубоких отделов легких. Для этого следует попросить больного сделать несколько глубоких вдохов и только затем покашлять в емкость, после чего проверить наличие в емкости мокроты. Больной должен откашлять мокроту в присутствии специально обученной медицинской сестры. Мокрота собирается в прочные стеклянные емкости с широким горлом и завинчивающимися крышками, затем транспортируется в клинико–диагностическую лабораторию, где на предметных стеклах делаются мазки мокроты и проводится их окраска по методу Циля–Нельсена с последующей микроскопией световым микроскопом. Если больной не может откашлять мокроту, то ее можно получить с помощью ингалятора, распыляющего 3% гипертонический раствор.
Чтобы избежать заражения туберкулезом при сборе мокроты, медицинский работник обязан быть в шапочке, респираторе или маске, клеенчатом фартуке и резиновых перчатках. Меры предосторожности также должны соблюдаться при хранении и доставке мокроты в лабораторию на исследование. Для хранения и перевозки используют специальные контейнеры или металлические биксы.
При проведении микроскопии мазка мокроты необходимо исследовать не менее 100 микроскопических полей зрения. Если при этом КУМ не обнаружены в 100 полях зрения, то необходимо исследовать дополнительно еще 100 полей.
Если первый мазок оказался положительным, а больной не пришел к врачу повторно, следует сообщить о нем в районный ПТД и учреждение санитарно–эпидемического надзора и вызвать его для дальнейшего обследования, установления диагноза и направления на лечение.
Метод микроскопии мокроты прост, экономичен и позволяет при положительном результате исследования мазка мокроты быстро и точно установить диагноз туберкулеза легких и направить больного в ПТД.
В отдельных случаях (например, когда больной живет далеко от лечебного учреждения или ему трудно добираться до него, или его состояние неудовлетворительно) пациента можно госпитализировать на 2–3 дня для обследования. В некоторых отдаленных населенных пунктах более целесообразно обучить фельдшеров или других медицинских работников фельдшерско–акушерских пунктов правильному сбору мокроты, консервации и быстрой доставке ее в ближайшую клинико–диагностическую лабораторию. Можно также обучить персонал приготовлению мазков мокроты, высушиванию, фиксации с последующей доставкой в ближайшую лабораторию для окрашивания и исследования. Если хотя бы в одном из мазков будут выявлены КУМ, то больной направляется в ПТД для подтверждения диагноза и дальнейшего специфического лечения.
Если в трех мазках мокроты КУМ не найдены, то самым информативным диагностическим методом является бронхоскопия с различными видами биопсий (аспирационная, щеточная, игловая и др.) с последующими цитологическими, гистологическими и микробиологическими исследованиями полученного материала [3,4,6,8,10–12,16,17]. Обнаружение в биоптате специфических элементов туберкулезной гранулемы (казеоз, эпителиоидные и многоядерные клетки) позволяет морфологически верифицировать туберкулез легких и своевременно перевести больного в ПТД с диагнозом «туберкулез легких, подтвержденный морфологически».
Если при отсутствии рентгенологического исследования и микробиологических и морфологических данных на туберкулез легких остается сомнение в атипичном его течении, то больной начинает лечение ex juvantibus неспецифическими антибактериальными препаратами (НАБП) как лицо, имеющее неспецифическое воспалительное бронхолегочное заболевание [6,8–13,15–17,21]. При этом категорически нельзя использовать противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, рифампицин, рифабутин и противотуберкулезные фторхинолоны (ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин) [3,7,12,13].
Если в течение 1,5–2 нед. лечения НАБП не происходит улучшения клинической картины болезни и рассасывания инфильтративно–воспалительных изменений в легких, а при исследовании 3 мазков мокроты, окрашенных по методу Циля–Нельсена, хотя бы в одном выявляются КУМ, то больной переводится в ПТД с диагнозом «туберкулез легких, МБТ+».
В условиях стационаров ПМСП, куда поступают больные с воспалительными бронхолегочными заболеваниями, для своевременного выявления туберкулеза легких используется весь арсенал современных лучевых исследований (компьютерная томография и др.) и бронхологических методов с цитологическим, гистологическим и микробиологическим исследованием полученного биоптата. Однако исследование мазков мокроты на МБТ методом микроскопии с окраской по Цилю – Нельсену должно являться обязательным диагностическим тестом. Микроскопическое исследование патологического материала остается пока наиболее быстрым, чувствительным и дешевым методом, позволяющим установить диагноз туберкулеза. Туберкулез – инфекционное заболевание, и только обнаружение МБТ делает диагноз абсолютно верным.
Таким образом, в настоящее время для своевременного выявления и диагностики больных туберкулезом в учреждениях ПМСП наиболее информативными и достоверными являются рентгенологические методы исследования органов грудной клетки, микроскопическое исследование мазков мокроты, окрашенных по Цилю–Нельсену, и бронхоскопия с биопсией и цитологическим и гистологическим исследованием полученного биоптата.
Литература
1. Мишин В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. М., 2009. 201 с.
2. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2010 году. М., 2010. 224 с.
3. Фтизиатрия: национальное руководство. // Под ред. акад. РАМН М.И. Перельмана. М., 2007. 506 с.
4. Туберкулез: руководство для врачей // Под ред. акад. РАМН А.Г. Хоменко. М., 1998. 493 с.
5. Борисов С.Е., Мишин В.Ю., Аксенова В.А. Выявление и диагностика туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезни легких. 2007. № 11. С. 47–63.
6. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гиллер Д.Б. Казеозная пневмония. М., 2008. 191 с.
7. Андрианова А.Ю. Рецидивы туберкулеза органов дыхания у лиц с остаточными туберкулезными изменениями, снятых с учета противотуберкулезных учреждений: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012. 24 с.
8. Дейкина О.Н. Дифференциальная диагностика пневмонии и туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005. 25 с.
9. Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., Демихова О.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии // Проблемы туберкулеза и болезни легких. 2007. № 11. С. 47–63.
10. Дейкина О.Н., Мишин В.Ю., Малявин А.Г. Проблемы дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и туберкулеза легких в общесоматическом стационаре // Туберкулез и болезни легких. 2011. № 4. С. 122–123.
11. Мишин В.Ю. Демихова О.В., Кузьмина Н.В. Диагностика и дифференциальная диагностика гематогенно–диссеминированного туберкулеза легких // Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 9. С.497–506.
12. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н., Назарова Н.В. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внебольничной пневмонии // Consilium medicum. 2004. Т. 6. № 4. С. 232–238.
13. Назарова Н.В. Клинические проявления и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 2005. 27 с.
14. Налиткина А.А. Туберкулез легких в клинике внутренних болезней (особенности современного течения и диагностики в условиях многопрофильного стационара): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009. 24 с.
15. Пульмонология: национальное руководство // Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М., 2009. 949 с.
16. Респираторная медицина: руководство // Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М., 2007. Т. 1. 797 с.
17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский А.И. Пневмония. М., 2006. 462 с.
18. Литвинов В.И., Мороз А.М. Лабораторная диагностика туберкулеза. М., 2001. 175 с.
19. Пузанов В.А., Попов С.А., Мишин В.Ю., Владимирский М.А. Микобактерии – возбудители туберкулеза. Кн. 2. Гл. 7. Руководство по медицинской микробиологии. – Книга 2. – Частная медицинская микробиология и этиологическая диагностики инфекций // Под ред. А.С. Лобинской, Н.Н. Костюковой, С.М. Ивановой. М., 2010. С. 234–269.
20. Перельман М.И., Терновой С.К. Спиральная компьютерная томография в диагностике туберкулеза легких. М., 1998. 87 с.
21. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М., 2010. 82 с.
источник